Розувастатин доказова база і значення для реальної клінічної практики
Волгоградський державний медичний університет
Застосування статинів, поряд з антигіпертензивної терапією виявилися двома найбільш ефективними механізмами зниження серцево-судинної смертності в багатьох країнах світу.
Сьогодні статини стали абсолютно необхідними всім пацієнтам з ІХС, цукровий діабет 2 типу та ішемічним інсультом. Причому вони повинні бути призначені незалежно від наявного ліпідного профілю у пацієнта, а лікар повинен усвідомлювати, що їх не призначення веде до усвідомленого підвищення ризику смерті хворого і судинних ускладнень.
Розувастатин відноситься до «суперстатінам» ІV покоління і сьогодні, завдяки появі його генериків (в тому числі Розістарка фірми Бєлупо), багато досягнень, пов'язані з його застосуванням можуть бути імплементовані в реальну клінічну практику українських лікарів.
Доказова база застосування.
Порівняльна ефективність розувастатину та інших статинів
Існує величезна кількість досліджень, які довели велику гиполипидемическую ефективність розувастатину в порівнянні з іншими препаратами цієї групи (Comets, Lunar, Mercury-I, Solar, Stellar, ARIANE, ARIES, DISCOVERY Alpha, POLARIS, ANDROMEDA, CORALL, PULSAR, URANUS). Особливо яскраво це проявилося в дослідженні STELLAR (Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin, and pravastatin Across Doses).
Для практичного лікаря результати цих досліджень можуть стають більш зрозумілими, якщо їх представити в графічному вигляді (рисунок 2).
Більш того, тільки аторвастатин в максимальному дозуванні і розувастатин в середньотерапевтичної і максимальному дозуванні можуть забезпечити деклароване багатьма рекомендаціями зниження ЛПНЩ на 40-50% від вихідного рівня.
Важливою особливістю розувастатину є його дозозалежні здатність більшою мірою, ніж у інших статинів, знижувати тригліцериди і підвищувати ЛПВЩ [40]. Тому саме розувастатин вважається ідеальною основою для комбінації з фібратами [36].
Ще однією перевагою розувастатину є його здатність надавати гарантований частота серцевих, що не залежить від індивідуальних особливостей аполипопротеинов А5 і Е у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією [16].
Розувастатин і ангіопротекція
Результати дослідження ORION (Outcome of rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic resonance Imaging Observation), який показав здатність розувастатіна зменшувати більш ніж на 40% кількість бляшок в сонних артеріях знайшли своє підтвердження в дослідженнях ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-derived Coronary Atheroma Burden), METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of rosuvastatin), COSMOS (Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects), SATURN (Study of coronary Atheroma by intTavascular Ultrasound : effect of RosuvastatiN versus atorvastatin) і ряді інших [15,18,39,42], де було доведено позитивний вплив препарату на регрес атеросклерозу в коронарних, мозкових і інших артеріях. Сьогодні розувастатин є єдиним препаратом з групи статинів, що довели здатність викликати зворотний розвиток атеросклерозу і стабілізувати атеросклеротичної бляшки за даними найсучасніших методів візуалізації.
Невеликі дози розувастатину виявляються ефективними при первинній профілактиці атеросклерозу у жінок в перименопаузі [19].
Цікаво, що ця здатність лише частково обумовлена безпосередньо гіполіпідемічну дію розувастатину. Значною мірою вона пов'язана з його здатністю пригнічувати неинфекционное запалення і нормалізувалася співвідношення 1-го і 2-го типу рецепторів (відповідно проатерогенних і антиатерогенних) до ангіотензину II [8,26].
Розувастатин і запалення
Завдяки дослідженню JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), яке продемонструвало ефективність розувастатину при первинній профілактиці серцево-судинних та цереброваскулярних подій у осіб з низьким ризиком розвитку ускладнень (практично здорові люди без основних факторів ризику, з нормальним рівнем ЛПНЩ - тобто формально не мали показань для терапії статинами), але підвищеним рівнем високочутливого C-реактивного білка розувастатин в дозі 20 мг / добу на 47% знижував виникнення випадків інфаркт міокарда, інсульту, раптової кардіальної смерті і на 20% - загальну смертність. Необхідно відзначити, що, по-перше, це зайвий раз вказує на важливість плейотропних ефектів розувастатину в реалізації його фармакодинамічних ефектів і, по-друге, на високу ефективність застосування препарату - для того, щоб уникнути зазначених вище подій в житті пацієнта, необхідно протягом 5 років пролікувати розувастатином всього 25 пацієнтів з групи низького ризику. Мабуть, саме це і обумовлює найбільш низьку смертність в популяції серцево-судинних пацієнтів при застосуванні розувастатину [11,13,28] (малюнок 3). Однак слід звернути увагу на те, що переваги розувастатіна стають очевидними при його застосуванні не менш ніж протягом 9 місяців [28].
Розувастатин в кардіології
Доцільність застосування розувастатину не ставиться під сумнів (CENTAURUS - Comparison of the Effects Noted in The ApoB: ApoA-I ratio Using rosuvastatin or Atorvastatin in patients with Acute Coronary Syndrome), так само як і використання його у високих дозах перед черезшкірне коронарне втручаннями у хворих з ОКС [1,10,14,17,22,24].
Згідно з наявною доказовій базі, саме його застосування при цій патології вивчено більш повно, ніж застосування інших статинів [27].
Розувастатин також вивчався при гострому інфаркті міокарда в дослідженні GEOSTAT (Hepatic Metabolism and Transporter Gene variants Enhance response to rosuvastatin in patients with Acute Myocardial Infarction).
Хронічна серцева недостатність.
За даними дослідження CORONA (Controlled rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) зниження смертності у хворих з ХСН на тлі терапії розувастатином виявлено не було. Однак, препарат знижує ризики декомпенсації і госпіталізації у пацієнтів з ХСН [12,21] і володіє позитивним впливом на ремоделирование і діастолічну функцію міокарда лівого шлуночка (в тому числі при безсимптомному аортальному стенозі), а також підвищує толерантність до фізичного навантаження і якість життя у хворих з ХСН [30].
В цілому, є передумови для застосування статинів при первинній профілактиці фібриляції передсердь та попередження її рецидивів [23,37]. Розувастатин виявляється ефективним у зниженні частоти першого епізоду фібриляції передсердь, але не її рецидивів [25].
Згідно з даними дослідження JUPITER застосування розувастатину на 39% і 48% знижує ризик розвитку неспровокованих і спровокованих венозних тромбоемболії відповідно без підвищення ризику розвитку кровотеч. При цьому спостерігається так само зниження рівня тромбозу глибоких вен [35].
Некардіологіческіе можливості розувастатину.
Перш за все необхідно відзначити, що розувастатин фактично є єдиним з статинів, що продемонстрував свою безпеку в педіатричній практиці - дослідження PLUTO (Paediatric Lipid redUction Trial of rOsuvastatin). Завдяки своїм плейотропних ефектів і антіфібрінолізному дії статини, зокрема розувастатин, знайшли широке застосування при лікуванні широкого спектра некардіологіческой патології:
- неалкогольний жировий гепатоз - достовірно більш виражене зниження ознак стеатозу печінки, підтверджене гістологічно, в порівнянні з пацієнтами, які не отримували статини [31];
- ХОЗЛ - достовірно знижують 90 денну смертність при загостренні ХОЗЛ, а також знижують рівень системного запалення і покращують ендотеліальну функцію у пацієнтів зі стабільною ХОЗЛ, навіть при відсутності прямих показань до призначення статинів [7,32];
- пневмонії [33];
- фіброзні зміни нирок і ХНН - AURORA (A Study to Evaluate the Use of rosuvastatin in Subjects on regular Haemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events);
- артрити і васкуліти - зменшення запалення і рівня прозапальних цитокінів [41];
- антифосфоліпідний синдром [9];
- лікування атеросклерозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів [4];
- гіперурикемія [34];
- цукровий діабет - дослідження ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind, double-dummy, multicentre, phase IIIb, parallel-group study to compare the efficacy and safety of Rosuvastatin (10 mg and 20 mg) and atOrvastatin (10 mg and 20 mg) in patiEnts with type 2 diAbetes mellitus), CORALL (Cholesterol Lowering Effects of rosuvastatin compared with Atorvastatin in patients with type 2 diabetes), URANUS (Use of rosuvastatin versus Atorvastatin in type 2 diabetes mellitus) [2,3,43];
Підвищення ризику розвитку цукрового діабету при терапії статинами стало активно обговорюватися в медичній літературі фактично відразу після закінчення дослідження JUPITER і цей негативний став підписуватися винятково розувастатину. У зв'язку з цим необхідно зробити кілька зауважень:
- по-перше, це властивість всіх статинів, а не тільки розувастатину, в зв'язку з тим, що вони пригнічують утворення коензиму Q10 і обумовлену ним секрецію інсуліну;
- по-друге, мова йде виключно про первинну профілактику з використанням статинів. Ніхто не ставить під сумнів їх абсолютну необхідність призначення при цукровому діабеті 2 типу;
- по-третє, підвищений ризик розвитку цукрового діабету 2 типу має місце тільки у пацієнтів, спочатку мають порушення вуглеводного обміну і ожиріння. У дослідженні JUPITER 17,802 чоловіків і жінок (середній вік 66 років) отримували терапію розувастатином в дозі 20 мг на добу або плацебо протягом 5 років і з них 65% мали один і більше факторів ризику ЦД 2 типу (в тому числі ІМТ> 30 кг / м 2);
- по-четверте, зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень істотно переважує ризик виникнення цукрового діабету 2 типу. Іншими словами, хворий швидше матиме серйозні серцево-судинні ускладнення і до розвитку цукрового діабету 2 типу йому ще треба дожити. У 11,000 пацієнтів з факторами ризику цукрового діабету 2 типу (метаболічний синдром, ожиріння і підвищення рівня глюкози натще) терапія статинами при ПЕРВИННОЇ ПРОФІЛАКТИКИ запобіжить 134 випадки серйозних серцево-судинних ускладнень і смерті (зниження ризику на 39%) проти появи додаткових 54 випадків ЦД 2 типу (підвищення ризику на 28%). У 6,000 пацієнтів без ризику ЦД 2 типу терапія статинами запобіжить 86 випадків серйозних серцево-судинних ускладнень і смерті без нових випадків ЦД 2 типу (зниження ризику на 52%).
Ще одним безсумнівним достоїнством розувастатину є його відмінний профіль безпеки [6,13,20,28,38] і величезний досвід використання в великих рандомізованих клінічних дослідженнях, де побічні ефекти відслідковуються особливо пильно.
На фармацевтичному ринку присутні кілька генериків розувастатину з доведеною біоеквівалентністю оригінального препарату. Одним з останніх серед них за часом реєстрації є РОЗІСТАРК (компанія «Бєлупо»). Його очевидною перевагою є низька ціна, що підвищує доступність сучасної високоефективної гіполіпідемічної терапії.
Вибір статини і генерика в кожній конкретній клінічній ситуації завжди залишається за лікарем, але завжди необхідно вибирати кращих серед них, оскільки захворювання може не дати пацієнту і лікарю другого шансу.