Значення лікарської стійкості мікроорганізмів в педіатричній практиці

В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе, ГУ Науковий центр здоров'я дітей РАМН

Різні мікроорганізми мають природну стійкість до певних препаратів, що пов'язано з відсутністю в мікробної клітці субстрату, на який діє даний препарат. Однак в повчанні до кожного протимікробну препарату і в довідниках зазвичай вказуються тільки ті мікроорганізми, які не володіють природною стійкістю, так що природно стійкі збудники залишаються «за кадром».

Саме тому лікар повинен черпати інформацію про збудників та їх чутливості з видань іншого типу. Прикладів природної стійкості багато: грамнегативні бактерії кишкової групи і туберкульозні мікобактерії не чутливі до природних пеніцилінів, гемофільна паличка - до більшості макролідів, лістерії - до цефалоспоринів. Крім природної стійкості до певних класів препаратів мікроорганізми володіють набутою стійкістю - здатністю виробляти резистентність до того препарату, який проти нього застосовується, або здатністю окремих штамів бактерій зберігати життєдіяльність при концентраціях протимікробних засобів (ПМС), згубних для іншої популяції. Такі особини при лікуванні цим препаратом отримують виборче право і заміщають собою чутливу флору.

Розвиток придбаної резистентності у різних мікробів пов'язано з різними процесами. Найчастіше стійкість бактерій (крім стрептококів) до антибіотиків групи β-лактамів розвивається за рахунок ферменту, яка інактивує антибіотик - β-лактамази (табл. 1). Гени β-лактамаз можуть перебувати на плазмидах, в цих випадках вона передається «горизонтально» особинам свого та інших видів. Хромосомні лактамази забезпечують резистентність бактеріальним клонам. Для подолання цього виду стійкості антибіотик комбінують з інгібітором β-лактамази, що дозволяє захистити антибіотик від її дії і долати, таким чином, резистентність мікроба. Як інгібіторів використовують клавуланова кислота (в комбінації з амоксициліном або Тикарцилін), тазобактам (з Піперацилін), сульбактам (з ампіциліном або з цефоперазоном). На жаль, деякі мікроби виробляють β-лактамази, резистентні і до інгібіторів (табл. 1).

Грам-негативні бактерії набувають резистентності, втрачаючи канали (порінов) в оболонці, через які β-лактамні антибіотики проникають в клітку. Псевдомонади (синьогнійна паличка) набуває до того ж здатність активно виводити проникли туди антибіотики.

Інший механізм стійкості пневмококів: вони модифікують пеніцилінзв'язуючих білки (ПСВ), які беруть участь в синтезі мікробної стінки - основний субстрат, на який діють β-лактамні препарати. Модифікація цих білків знижує їх чутливість до пеніцилінів, підвищуючи мінімальну переважну концентрацію (МПК) з 0,02 мкг / мл (чутливі) до 1 мкг / мл (помірно стійкі) і вище 2 мкг / мл (резистентні). Резистентність золотистих стафілококів до окса- і метициліну (МРЗС) обумовлюється появою особливого білка - ПСВ 2а. Багато мікроби набувають здатність ферментативно инактивировать макроліди, лінкозаміди, аміноглікозиди, інші модифікують мішені дії тих же класів препаратів, а також глікопептидів, фторхінолонів, сульфаніламідів. 14- і 15-членні макроліди активно виводяться з мікробної клітини стрептококами і рядом інших збудників. Існують і системи множинної стійкості до антибіотиків, що забезпечують збудників захист від препаратів декількох груп. Розвиток стійкості до одного препарату нерідко знижує чутливість до препаратів інших груп.

Резистентність до ПМС - явище універсальне, це найважливіша проблема в лікуванні туберкульозу, грибкової інфекції. Поява хлорохіноустойчівих штамів збудника тропічної малярії створило проблеми в багатьох регіонах Африки та Азії. Стійкість набувають і віруси - так, більшість штамів вірусу грипу набуло стійкість до римантадину, з'явилися і штами, стійкі до нового протигрипозних препаратів - озельтамівіру. Її значення особливо чутливо в лікуванні ВІЛ-інфекції.

Лікарська стійкість збудників, що циркулюють в лікарні, зазвичай набагато вище, ніж циркулюючих серед населення, однак і позалікарняних збудники поступово стають все більш стійкими.

Вибір антибіотиків при хворобах органів дихання

До ко-тримоксазол (Бактрим, Бісептол) придбали стійкість 35-60% штамів пневмококів, до тетрацикліну - 20-50%, ці препарати більше не застосовні при респіраторної патології. Пневмококки повністю резистентні до гентаміцину та інших аміноглікозидів, так що їх використання для монотерапії респіраторних інфекцій неприпустимо.

Гемофільна паличка - другий за частотою бактеріальний збудник ГРЗ. Бескапсульних її форма - найчастіший збудник синуситу, отиту, кон'юнктивіту, а також пневмонії (зазвичай разом з пневмококком). Вона - найбільш частий патоген, висівають при хронічних захворюваннях легенів у дітей і хронічної обструктивної хвороби легень у дорослих. Гемофільна паличка типу b - другий за частотою (20-50%) збудник гнійного менінгіту у дітей 0-5 років, вона викликає ускладнені пневмонії, епіглоттіт, а також бактериемию, септичний артрит, фасциит і інші гнійні процеси.

У багатьох країнах гемофільна паличка придбала стійкість доамінопеніцилін - на 30-50% і більше. ВУкаіни 95-98% штамів гемофільної палички чутливі до амоксициліну та 100% - до амоксициліну / клавуланату і цефалоспоринів 3-4-го поколінь. З числа макролідів щодо H. influenzae in vitro активний лише азитроміцин, активність кларитроміцину підвищує його активний метаболіт (14-гідроксикларитроміцин), проте їх клінічний ефект багатьма заперечується. Збудник чутливий до аміноглікозидів, хлорамфеніколу, тетрацикліну і рифампіцину. Стійкість до ко-тримоксазолу досягає 30% і більше, що позбавляє його ролі і щодо цього збудника.

Стафілокок викликає як місцеві (піодермія, фурункул, ячмінь, омфаліт, целюліт, лімфаденіт, ранова інфекція), так і інвазивні захворювання (сепсис, пневмонія, плеврит, остеомієліт, абсцеси, менінгіт, артрит), частіше у дітей перших місяців життя. Він є одним з основних мікробів, що інфікують катетери, шунти і інші імпланти. Токсигенні штами викликають синдроми токсичного шоку, «ошпареної шкіри», харчову токсикоінфекцію. Більшість стафілококів продукують b-лактамазу, але зберігають чутливість до метициліну (МЧЗС), оксациллину, амоксициліну / клавуланату, лінкоміцину, цефалоспоринів (більшою мірою першого покоління і цефтриаксону), аміноглікозидів і рифампіцину. Застосування макролідів малонадійний через швидку (5-7 днів) вироблення стійкості. У США та інших країнах відзначено зростання циркуляція резистентного до метициліну (МРЗС) стафілокока, не пов'язаний з поширенням лікарняних штамів. Позалікарняних МРЗС чутливий до кліндаміцину, ко-тримоксазолу, еритроміцину, гентаміцину, однак при монотерапії ними швидко розвивається стійкість. Внутрішньолікарняна стафілококова інфекція особливо часто спостерігається в хірургічних відділеннях, МРЗС зазвичай чутливий тільки до ванкоміцину і лінезоліду.

Moraxella catharralis зустрічається у 5-10% хворих отитом і синуситом. Збудник виділяє b-лактамазу, інфікуючи нелікованих пенициллинами хворих. Він стійкий до амоксициліну, але чутливий до захищених пеніцилінів, цефалоспоринів другого-третього поколінь, аміноглікозидів, хлорамфеніколу, макролідів.

Серед інших збудників ГРЗ слід згадати мікоплазму пневмонії і хламідії пневмонії. Наявні дані показують, що більшість їх штамів зберігають чутливість до макролідів, тетрацикліну, доксицикліну.

Група експертів, розглянувши питання чутливості респіраторних збудників, зробила наступні рекомендації:

• Оральне використання ампіциліну та ампіциліну / оксациліну недоцільно через недостатнє всмоктування.
• Як оральних препаратів першого ряду рекомендовані амоксицилін і амоксицилін / клавуланат, а при атипових збудників - макроліди.
• Доцільний 2-кратний прийом оральних аминопенициллинов в добовій дозі 45 мг / кг / добу в 2 прийоми.
• У групах ризику по лікарської стійкості пневмококів доза амоксициліну / клавуланату може бути подвоєна.

Зниження чутливості можна припускати у «організованих» дітей, особливо із закритих установ, а також у дітей, недавно (за 1-3 місяці до даного захворювання) брали антибіотики. Оскільки клавуланова кислота може викликати розлад шлунку, при призначенні підвищених доз доцільно використовувати препарати з співвідношенням компонентів 7: 1, наприклад, Аугментин-2 (таблетки 875/125 мг, суспензія 200/5 і 400/5 мл), Амоксиклав (таблетки 0,875 / 0,125 г). При застосуванні препаратів із співвідношенням 4: 1 для підвищення дози краще до звичайної дози додати амоксицилін до 90-100 мг / кг / сут.

Вибір антибіотиків при гострих кишкових інфекціях

Положення з чутливістю до антибактеріальних препаратів збудників кишкових інфекцій більш серйозно. Так, більшість шигелл мають ту чи іншу ступінь стійкості (плазмидной) до ПМС. У більшості регіоновУкаіни S. flexnery резистентні (90-100%) до ампіциліну, ампіциліну / сульбактаму, хлорамфеніколу, тетрацикліну і ко-тримоксазолу. S. sonnei резистентні до ампіциліну, ампіциліну / сульбактаму 10-38% штамів, до хлорамфеніколу - 27-66%, до ко-тримоксазолу - 75-96%. Шигели чутливі до цефалоспоринів третього-четвертого поколінь (цефотаксим, цефтриаксон, цефтибутен, цефіксим, цефіпім), ципрофлоксацину, азитромицину. Місцями шигели чутливі до налідиксової кислоти.

Сальмонели в більшості своїй також чутливі до цефалоспоринів третього покоління, фторхинолонам, а також до ко-тримоксазолу, але описані і стійкі до них штами. Стійкість до ампіциліну, амоксициліну, що не перевищує в ряді регіонів 3-6%, може досягати 16%.

У лікуванні коли-ентериту антибіотики зазвичай використовують лише в найбільш важких випадках з великою обережністю (ризик розвитку ГУС). Лікарська чутливість збудника часто знижена, що ускладнює вибір антибіотика.

Більшість гострих рідких диарей викликається вірусами, так що лікування антибіотиками не показано. Відносно шигеллеза і сальмонельозу ВООЗ рекомендує проводити антибактеріальне лікування тільки при важких формах і в групах ризику (ВІЛ +, грудної вік і т.д.) при середньо формах. У цих випадках терапію виправдано починати з цефтриаксона або цефатаксіма, можливо також призначення оральних цефалоспоринів третього покоління (цефтибутен, цефіксим). Решту коштів (ампіцилін внутрішньом'язово, всередину амоксицилін або ко-трімокса¬зол, налидиксовая кислота) можна використовувати в тих регіонах, де є дані про чутливість до них збудників. При харчових токсикоінфекціях, гастроентериті та ентериті досить регидратации.

Кампілобактер чутливий до макролідів, тетрацикліну, аміноглікозидів; наростання стійкості до фторхінолонів пов'язано з їх застосуванням в сільському господарстві. Стійкість до пеніцилінів і ко-тримоксазолу варіює.

Холерний вібріон зберігає чутливість до тетрацикліну, які можна застосовувати і у дітей молодше 8 років, оскільки небезпека інфекції велика. Збудник також часто чутливий до ко-тримоксазолу і фторхінолонів.

Колонізація бактерією зазвичай безсимптомно, але іноді викликає ознаки хронічного гастриту, підвищуючи ризик виразки шлунка і 12-палої кишки. Збудник чутливий до амоксициліну, макролідів, нітроімідазолу, але в останні роки чутливість поступово знижується, змушуючи шукати інші комбінації препаратів (зазвичай на тлі засобів, що знижують кислотність шлункового соку).

Вибір антибіотиків при інфекціях сечових шляхів

Основний збудник - кишкова паличка - втратила чутливість до пеніциліну і цефазоліну, а тепер вже і до амоксициліну та ампіциліну, які ще недавно були основними препаратами вибору при цих інфекціях. Для лікування неускладнених інфекцій сечових шляхів (ІМП) призначають всередину амоксицилін / клавуланат 50 мг / кг / сут, цефуроксим аксетил 50-75 мг / кг / сут, цефтибутен 9 мг / кг / добу або цефіксим 8 мг / кг / сут. При підозрі на пієлонефрит використовують амоксицилін / клавуланат внутрішньовенно 90 мг / кг / сут, цефалоспорини третього-четвертого покоління (50-80 мг / кг / добу), цефоперазон / сульбактам (до 100 мг / кг / добу в 2 прийоми), в тому числі з аміноглікозидами. При інфікуванні клебсиеллой, протеєм, псевдомонадами і інший флорою при виборі антибіотика слід спиратися на дані про її чутливості.

Протирецидивне лікування рекомендується при пієлонефриті, при наявності рефлюксу 3-го ступеня і вище, аномалій сечової системи, а також при рецидивуванні ІМП. Найчастіше використовують Фурагин 6 мг / кг / сут, ко-тримоксазол 2 мг / кг (по ТМП) протягом 2-3 тижнів, потім ще 2-8 тижнів в половинній дозі. Описана і ефективність Цефаклор 5-10 мг / кг / сут, налидиксовой кислоти по 10 днів кожного місяця, 3-4 місяці.

Вибір антибіотиків при бактеріємії

В позалікарняних умовах розвиток бактеріеміческого інфекції найчастіше пов'язано з пневмококами, гемофільної палички. вона проявляється спочатку високою лихоманкою без видимого вогнища інфекції з загрозою розвитку менінгіту, остеомієліту (особливо частого при інфекції стафілококами). Інфекція менингококками чревата розвитком менігококцеміі і менінгіту. З урахуванням спектра чутливості цих збудників препаратами вибору є амоксицилін / клавуланат (90 мг / кг / добу внутрішньовенно) або цефтриаксон (80 мг / кг / добу внутрішньовенно).

В умовах стаціонару бактериемия і сепсис найчастіше розвиваються у дітей з центральним венозним катетером, особливо при проведенні парентерального харчування. Основні збудники - стафілококи (у новонароджених - епідермальний, у старших дітей - золотистий), ентерококи або грамотрицательная кишкова флора. як правило, з множинною лікарською стійкістю.

Оптимальною тактикою є видалення катетера, при необхідності новий катетер ставлять в іншу вену. Вибір антибіотика повинен враховувати дані визначення чутливості виділеного з крові збудника, але оскільки лікування починають негайно то емпірично вибирають комбінації, що діють як на грамнегативну флору, так і на стафило- і ентерококів. Ефективна комбінація аминогликозида в максимальній дозі в вигляді однієї інфузії (наприклад, амікацин 15 мг / кг / добу) з ванкоміцином (40-50 мг / кг / добу в 2-3 прийоми); останній може бути замінений ампіциліном (250-300 мг / кг / добу), меропенемом (100 мг / кг / добу) або цефепіму (150 мг / кг / добу) - вводяться в 3 прийоми.

При досягненні успіху протягом 1-2 днів після видалення катетера звичайно достатній 5-7-денний курс антибіотика. У разі залишення катетера тривалість терапії (при зниженні температури протягом 2-3 днів) повинна бути не менше 2-3 тижнів. У разі розвитку вогнищ інфекції (артрит, ендокардит і т.д.) курс лікування складе 4-8 тижнів. У разі інфікування катетера грибами Кандида видалення катетера обов'язково, курс терапії - 2 тижні після закінчення фунгемії.

Фактори розвитку стійкості і методи її подолання

Що повинен зробити лікар? Перш за все не призначати антибіотик, не переконавшись у наявності бактеріального захворювання у хворого. Якщо антибіотик призначається в припущенні про бактеріальної інфекції, лікар зобов'язаний підтвердити свою підозру, в іншому випадку антибіотик повинен бути скасований.

У лікуванні бактеріальної інфекції кращі препарати з більш вузьким спектром і коротким періодом виведення (наприклад, пеніциліни), які створюють менший ризик розвитку стійкості, ніж, наприклад, макроліди; останні накопичуються в клітинах і потім повільно виводяться, створюючи субінгібіторную концентрацію, що сприяє виробленню стійкості. Це доведено сумним досвідом ряду країн, де невиправдано широке застосування макролідів призвело до сплеску стійкості пневмококів, частота якої знизилася тільки після скорочення необгрунтованого застосування макролідів.

Відповідальність педіатрів при цьому особливо висока. Найбільш поширені збудники (стрептококи, в тому числі пневмокок, стафілококи, а також гемофільної палички та ін.) У дітей вегетируют у вигляді особливо «щільної» популяції, вплив антибіотиків на неї збільшує потенціал розвитку стійкості. Тісні контакти між дітьми сприяють поширенню стійких клонів мікробів з подальшою передачею їх членам сім'ї і всьому населенню (табл. 2). Важливе ланка - роз'яснення цієї проблеми батькам, з тим щоб знизити частоту з їх боку невиправданих вимог призначити антибіотик.

Фермент, молекулярний клас (функціональна група)