Сучасне лікування хронічного мієлолейкозу - сучасні методи діагностики та лікування

Сучасне лікування хронічного мієлолейкозу

ХРОНІЧНІ мієлопроліферативні захворювання

Захворювання, що входять в групу ХМПЗ, виникають в результаті злоякісної трансформації полипотентной гемопоетичних стовбурових клітин кісткового мозку і подальшої клональной проліферації клітин однієї або декількох ліній мієлопоез, що зберігають здатність до диференціювання.

За класифікацією ВООЗ виділяють групу справжніх ХМПЗ і групу мієлопроліферативних / мієлодиспластичні захворювань (МПЗ / МДЗ).
До ХМПЗ відносяться:
1. Хронічний мієлолейкоз (bcr / abl позитивний)
2. Хронічний нейтрофільний лейкоз
3. Хронічний еозинофільний лейкоз / гіпереозінофільний синдром
4. Хронічний ідіопатичний мієлофіброз
5. Справжня поліцитемія
6. Есенціальна тромбоцитемія
7. мієлопроліферативні захворювання, некласифікованих.

До групи МПЗ / МДЗ входять:
1. Хронічний мієломоноцитарний лейкоз
2. атипова хронічний мієлоїдний лейкоз
3. Ювенільний мієломоноцитарний лейкоз.

У МКБ-10 ХМПЗ розглядається в групі пухлинних захворювань:
D45 - Полицитемия справжня;
D47.3 - Есенціальна (геморагічна) тромбоцитемія;
С92.1 - Хронічний мієлоїдний лейкоз. Ідіопатичний мієлофіброз.

Епідеміологія. На частку ХМЛ припадає 15-20% всіх випадків лейкозів у дорослих і 5% - у дітей.
Захворюваність ХМЛ становить 15 нових випадків на 1 млн населення в рік. Захворювання зустрічається переважно в осіб 30-70 років, пік захворюваності - 30-50 років.
Чоловіки і жінки страждають ХМЛ однаково часто.

Етіологія невідома, як і для всіх пухлин.
До можливих етіологічних чинників відносять малі дози іонізуючого випромінювання, ряд хімічних речовин.

Патогенез. Пусковим моментом у розвитку ХМЛ є соматична мутація плюрипотентних гемопоетичних стовбурових клітин крові. Основу мутації становить перехресна транслокація хромосомного матеріалу між 9-й і 22-й хромосомами з утворенням Ph-хромосоми і химерного онкогена bcr / abl на 22 хромосомі.
В окремих випадках (частота їх не перевищує 5%) при стандартному цитогенетичному дослідженні не вдається виявити Ph-хромосому, в той час як молекулярно-генетичне дослідження виявляє наявність онкогена bcr / abl.
Продуктом даного химерного гена при ХМЛ є білок р-210, який є тирозинкіназ з підвищеною активністю, в результаті чого порушується нормальне функціонування клітини н її злоякісна трансформація, безконтрольна проліферація гемопоетичних клітин.

Протягом ХМЛ виділяють три фази:
Хронічна (розгорнута) - характеризується проліферацією клітин мієлоїдного паростка (гранулоцитарного, мегакарноцітарного) зі збереженою дифференцировкой клітин.
Стадія акселерації - характеризується розвитком резистентності до проведеної терапії і пояченіем нового клону злоякісних клітин з блоком диференціювання на рівні бластних клітин.
В основі пояаленія нового клону лежать вторинні мутації в пухлинних клітинах.
Порушення дозрівання призводить до збільшення в кістковому мозку і периферичної крові кількості незрілих клітин - бластів і промиелоцитов, владний криз - характеризується переважанням клону з блоком диференціювання над клоном клітин bcr / abl.
Кістковий мозок представлений великою кількістю бластних клітин (ці клітини можуть нести на своїй мембрані цитоплазми маркери, що вказують на їх приналежність як до мієлоїдна, так і до лімфоїдного паростка).

Клінічна картина.
Хронічна (розгорнута) стадія ХМЛ (тривалість в середньому 3-5 років).
Початок захворювання протікає безсимптомно у 30-50% пацієнтів, діагноз виявляється випадково при плановому обстеженні.
Скарги на слабкість, пітливість, субфебрильна температура, болі в лівому підребер'ї з'являються лише при розгорнутій картині захворювання. При високому вмісті лейкоцитів в периферичної крові (кілька сотень тисяч в одному мікролітр) можуть розвиватися лейкоцитарні стази, які проявляються порушенням кровообігу, в першу чергу в головному мозку.
Підвищений розпад клітин може призводити до збільшення вмісту сечової кислоти і появі роздратування шкіри і свербежу.
Гемограма: лейкоцитоз за рахунок появи в периферичної крові поряд з сегменті-ядерними лейкоцитами незрілих нейтрофілів (паличкоядерних, метамиелоцитов, мієлоцитів, одиничних промиелоцитов і бластних клітин).
Часто відзначається одночасне збільшення кількості базофілів і еозинофілів - «базофильно-еозинофільна асоціація».

Кількість еритроцитів і нь в більшості випадків знаходиться в межах норми або дещо вище неї.
Кількість тромбоцитів нормальна або підвищена. Всі клітини крові мають Ph-хромосому і ген bcr / abl.

Фаза акселерації (6-8 міс): з'являються ознаки прогресування лейкозу: лихоманка, болі в кістках, наростаюча спленомегалія, у 25% хворих - збільшення лімфатичних вузлів.

Владний криз (середня тривалість фази 3-6 міс): анемія, тромбоцитопенія, ознаки екстрамедулярних вогнищ кровотворення. Наростають прояви геморагічного діатезу петехиально-плямистого типу, пов'язаного з тромбоцитопенією.
Характерні лихоманка, наполегливі болі в кістках, Швидкопрогресуючий виснаження, швидке збільшення селезінки і печінки.
Гемограма і мієлограма: кількість бластів в кістковому мозку і периферичної крові більше 30%.

Діагностика. Морфологічне дослідження крові і кісткового мозку підтверджує наявність миелопролиферативного процесу.

Діагноз ХМЛ підтверджується цитогенетичним дослідженням, що виявляє наявність філадельфійської хромосоми і гена bcr / abl.
Роздільна здатність стандартного цитогенетичного дослідження - 5%, методу флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) - 1 лейкемическая клітина на 200-500 нормальних.
Полімеразна ланцюгова реакція використовується як для діагностики, так і для моніторингу залишкової мінімальної хвороби.

Диференціальна діагностика.
1. З лейкемоїдними реакціями по нейтрофільному типу (нейтрофіли більш 7,5x10 * 9 / л - гострі і хронічні інфекції, неінфекційні хронічні захворювання, ацидоз різної природи, на тлі терапії кортикостероїдами, хронічні гемолітичні анемії).
2. Інші ХМПЗ і МПЗ / МДЗ.
3. З гострими лейкозами (в стадії бластного кризу).

Критерієм діагностики є наявність або відсутність специфічного для ХМЛ маркера Ph-хромосоми і bcr / abl.

Лікування. Незважаючи на появу нових ефективних препаратів, таких як іматиніб, дазатініб і нілотініб, алогенна трансплантація ГСК у дітей і молодих хворих (молодше 50 років) як і раніше є терапією вибору і дозволяє вилікувати певну групу хворих.

Показник одужання в групі хворих зі спорідненою аллогенной трансплантацією становить 60%, з неспорідненій трансплантацією - близько 50%.

При наявності у пацієнта потенційних донорів необхідно вирішити питання про можливість алогенних трансплантацій, визначаючи рівень ризику від трансплантації.
Найкращі результати показані при ТГСК в хронічній фазі, в перші 2 роки після постановки діагнозу.

З огляду на значне зниження летальності при лікуванні Глівеком (іматинібом), він може бути рекомендований всім хворим в якості першої лінії терапії.
У хронічній фазі доза Глівеку - 400 мг / день щодня, в фазі акселерації і бластного кризу - 600-800 мг / день.
Глівек - інгібітор тирозинкінази, механізм його дії полягає в блокуванні активності білка р-210-bcr / abl-тирозинкінази, що грає ключову роль в патогенезі ХМЛ.
При призначенні Глівеку в якості першої лінії терапії частота повних цитогенетичних відповідей через 12 місяців лікування становить 75-95%, у фазі акселерації - 24-17%, в фазі бластного кризу - 16-7%.

Гидроксимочевина (гідреа, літалір) може призначатися в якості першої лінії терапії практично у всіх хворих для зменшення маси пухлини на період обстеження і вирішення питання про подальшу тактику лікування.
Доза гідреа визначається з урахуванням кількості лейкоцитів і ваги хворого. При лейкоцитозі більш 100х10 * 9 / л - 50 мг / кг / день, в подальшому при зниженні кількості лейкоцитів дозу зменшують: при лейкоцитозі (40-100) х10 * 9 / л - 40 мг / кг / день, (20-40) х10 * 9 / л - 30 мг / кг / день, (5-20) х10 * 9 / л - 20 мг / кг / день.

Реаферон-а (Інтрон А, Роферон А, реаферон).
Застосування реаферон дозволяє збільшити терміни виживання в порівнянні з хіміотерапією (гідреа, бусульфан).
Оптимальна доза 5 млн / м2 / день.
Для групи низького ризику 10-річна виживаність хворих з повним цитогенетичним відповіддю становить 100%, з великим цитогенетичним відповіддю - 76-78%, для інших - 45-48%.

Бусульфан - в зв'язку з появою більш ефективних для терапії ХМЛ препаратів, застосування бусульфана в даний час обмежений. Необхідно відзначити, що застосування бусульфана в якості першої лінії терапії значно погіршує результати трансплантації кісткового мозку.

Для терапії резистентних до Глівек пацієнтів в даний час використовуються і проходять стадію клінічних досліджень антітірозінкіназние препарати нового покоління дазатініб і нілотініб, за своєю ефективністю перевищують глівек.

Критерії гематологічної ремісії (оцінюється за кількістю лейкоцитів в периферичної крові і вираженості спленомегалії): повна - лейкоцити <9х10*9/л, нормализация формулы, отсутствие спленомегалии; частичная — лейкоциты <20х10*9/л, спленомегалия персистирует; отсутствие (ремиссии) — лейкоциты>20х10 * 9 / л, стійка спленомегалія.

Критерії цитогенетичної відповіді (визначається за відсотком виявляються Ph-позитивних клітин в кістковому мозку): повний - Ph-позитивні клітини відсутні; великий - Ph-позитивні клітини <35%; малый — Ph-позитивные клетки 35-95%; отсутствие — Ph-позитивные клетки>95%.

Прогноз.
Середня тривалість життя пацієнтів в хронічній фазі на тлі стандартної терапії становить 5-7 років і залежить від чутливості до Реаферон.

Трансплантація кісткового мозку дозволяє вилікувати 50-60% хворих, ефективність транслантаціі залежить від фази захворювання.
Віддалених результатів на терапії Глівеку поки немає.

Профілактика. Ефективної профілактики ХМЛ, як і інших неопластичних станів, не існує.