протиракову обществоУкаіни

Високодозової хіміотерапії І ТРАНСПЛАНТАЦІЯ КІСТКОВОГО МОЗКУ У ДОРОСЛИХ ХВОРИХ

Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин знайшла застосування в різних областях онкології.
Ці клітини використовуються після високодозової хіміотерапії для зниження тривалості депресії (пригнічення) кісткового мозку і скорочення ризику інфекційних ускладнень і кровотеч.

Стовбурові клітини для трансплантації одержують як від самого пацієнта (аутологічної трансплантація), так і від імунологічно сумісного родинного або неспорідненого донора (алогенна трансплантація). Безпосереднім джерелом стовбурових гемопоетичних стовбурових клітин може бути кістковий мозок, периферична або пуповинна кров.

Одним з найбільш частих показань для застосування стовбурових клітин в онкології є зменшення тривалості періоду пригнічення кровотворення після протипухлинної терапії.
Застосування сучасних протипухлинних препаратів дозволяє вилікувати або продовжити життя значній кількості хворих із злоякісними новоутвореннями.
Однак в ряді випадків проведення стандартної хіміотерапії не призводить до тривалого протипухлинному ефекту, що пов'язано з вихідної або набутою резистентністю (стійкістю) пухлини до цитостатиків.

Одним із шляхів її подолання є збільшення дози препаратів. Це збільшує проникнення протипухлинних препаратів в ракову клітину і дозволяє подолати стійкість до хіміотерапії.
Різке збільшення дози препаратів призводить до значного пошкодження кровотворних клітин кісткового мозку і виключенню функції кровотворення на багато місяців, що вимагає застосування методик захисту кровотворення.

Основним методом, що дозволяє подолати токсичність хіміотерапії на кровотворення, є трансплантація кровотворної тканини. При цьому стовбурові клітини, отримані від донора або у самого хворого, вводять після закінчення хіміотерапії, коли препарати повністю вивелися з організму або зруйнувалися, що дозволяє швидко відновити кровотворення.

При пересадці алогенного кісткового мозку можливе тривале приживлення трансплантата тільки при збігу донора і реципієнта за антигенами головного комплексу гістосумісності (імунологічної сумісності).
В іншому випадку розвивається виражена імунологічна реакція "трансплантат проти господаря" (РТПХ), здатна привести до загибелі хворого.

Найменша кількість ускладнень зустрічається у сумісних сибсов (рідних братів і сестер).
У той же час сібси мають ймовірність співпасти імунологічно тільки в 25% випадків, що вказує на серйозну проблему підбору донорів для пересадки кісткового мозку. Останні роки відзначені великі успіхи в підборі неспоріднених донорів.

Слід зазначити, що навіть повна сумісність не дає повної гарантії відсутності розвитку РТПХ, і до 25% хворих гине від ускладнень, пов'язаних з трансплантацією.

Важливо мати на увазі, що РТПХ здатна надавати і лікувальну дію, коли імунна система донора починає розпізнавати пухлинні клітини господаря і боротися з ними, тобто проявляється реакція трансплантат проти пухлини (РТПО).
При ряді захворювань (хронічний мієлолейкоз, гострий нелімфобластний лейкоз та ін.) Наявність цієї реакції в значній мірі визначає загальний успіх лікування.

Трансплантація аутологічної (своєї власної) гемопоетичних тканини дозволяє уникнути виникнення РТПХ і технічних складнощів, пов'язаних з підбором донора. З іншого боку, аутологічної трансплантація не супроводжується РТПО і несе чисто допоміжну функцію підтримки кровотворення після високодозової хіміотерапії.

В даний час є можливість зберігати власні кровотворні клітини в життєздатному стані при низьких температурах (заморожуванні) протягом тривалого періоду часу.

Довгі роки основним джерелом стовбурових кровотворних клітин був кістковий мозок. Метод його отримання полягає в багаторазових пункціях плоских кісток (в основному тазових) і отриманні 1-1,5 літрів кістково-мозкової суспензії. Така процедура вимагає, як правило, загального знеболювання (наркозу).
Потрібно відзначити, що при пухлинному і променевому ураженні кісток таза паркан кісткового мозку може виявитися невдалим.

Кістковий мозок перестав бути єдиним джерелом кровотворних клітин.
У дорослому організмі невелика частина стовбурових клітин, як і зрілі клітини, виходить в периферичний судинне русло. Ці стовбурові клітини здатні відновлювати повноцінне кровотворення після ушкодження його хіміотерапією та опроміненням. Сучасна апаратура (сепаратори крові) дозволяє ефективно збирати клітини кровотворення з периферичної крові навіть при їх низькому вмісті. При цьому необхідність наркозу відпадає.

В умовах нормального кровотворення для отримання достатньої кількості стовбурових клітин необхідно, як правило, 6 процедур. При кожній такій процедурі обробляється 10-12 літрів крові.

Проблема низької кількості клітин кровотворення в периферичної крові залишалася головним обмеженням при використанні даного виду трансплантата. Потім було показано, що після одноразового введення деяких протипухлинних препаратів (циклофосфамід, етопозид, фторурацил) відзначається значне збільшення числа стовбурових клітин в периферійній крові. До недоліків даного методу відносяться: зниження числа лейкоцитів і тромбоцитів, значні відмінності в термінах початку зростання вмісту стовбурових клітин в периферійній крові у різних хворих.

Введення деяких гемопоетичних факторів росту (нейпоген, лейкомакс і ін.) Викликає значне збільшення надходження клітин кровотворення з кісткового мозку в периферичну кров.

Застосування алогенних трансплантації кісткового мозку

Гострі нелімфобластні лейкози (ОНЛЛ)

Застосування стандартної хіміотерапії в першій повної ремісії дозволяє досягти тривалої виживаності в 25-35% випадків у порівнянні з 45-60% при використанні алогенних трансплантації стовбурових клітин. Застосування трансплантації в другій ремісії супроводжується тривалою ремісією лише в 20-30% випадків.

Використання алогенних трансплантації стовбурових клітин з первинно резистентним (стійким до лікування) плином ОНЛЛ дозволяє досягти тривалої ремісії в 10-20% випадків.

Гострі лімфобластний лейкоз (ГЛЛ)

У дорослих хворих з ГЛЛ. незважаючи на високу частоту (65-85%) ремісій, в більшості випадків хвороба рецидивує (повертається).
Проведення алогенних трансплантації стовбурових клітин в першій повної ремісії у пацієнтів з несприятливими прогностичними факторами (вік старше 60 років, високий лейкоцитоз і т.д.) дозволяє досягти тривалої безрецидивної виживаності в 40-60% випадків.

При відсутності несприятливих факторів алогенна трансплантація стовбурових клітин зазвичай рекомендується в другій повної ремісії.

хронічний мієлолейкоз

ХМЛ характеризується кількома фазами розвитку. У ранній (хронічної) фазі, що триває кілька років, стан хворого може зберігатися відносно задовільним. У фазі акселерації (загострення) протягом декількох місяців наростають гематологічні зміни (збільшення числа лейкоцитів, недокрів'я), і вона переходить в фатальну (смертельну) фазу бластного кризу.

Стандартні методи лікування можуть викликати тривалі ремісії у частини хворих, проте єдиним виліковує методом лікування в даний час є алогенна трансплантація стовбурових клітин. Ефективність її залежить від віку хворого, фази захворювання, періоду часу від моменту діагнозу до трансплантації. Множинні курси попереднього лікування значно покращують результати високодозової хіміотерапії та трансплантації.

Найкращі шанси на досягнення тривалої ремісії мають молоді хворі, які отримали трансплантацію в хронічній фазі протягом 1 року від моменту діагнозу. Тривала виживання у них становить 75-80% в порівнянні з 10-20% у хворих, яким трансплантація виконана в фазі аскселераціі.

мієлодиспластичний синдром

Алогенна трансплантація стовбурових клітин є єдиним методом, виліковує хворих МДС. Застосування цього методу дозволяє домогтися тривалої виживаності в 30-50% випадків. Ці результати залежать від віку хворих, тривалості захворювання і кількості пухлинних клітин в кістковому мозку перед трансплантацією.

алогенна мінітрансплантація

Алогенна мінітрансплантація, або трансплантація після мієлоаблативну (не руйнувати костномозговое кровотворення) режимів отримала поширення лише недавно. Її застосування пов'язано з виявленням лікувальної ролі РТПО і появою нових препаратів (флударабин, антітімоцітарний імуноглобулін), що викликають глибоку депресію (пригнічення) імунної системи, але не викликають глибокої цитопенії (зниження числа клітин крові).

Застосування їх в комбінації з помірними дозами бусульфана або мелфалана дозволяє ефективно пересаджувати донорський кістковий мозок. При цьому РТПО повністю зберігається. Слід зазначити, що ефективність цього методу залежить від маси залишкової пухлини, яка повинна бути по можливості мінімальною.

Попередні результати застосування даної методики свідчать про високу ефективність мінітрансплантація при значно меншій токсичності в порівнянні з класичним методом.

Застосування аутологічної трансплантації кісткового мозку

Основний роллю аутологічної трансплантації кісткового мозку є відновлення кровотворення після хіміотерапії, що дозволяє багаторазово збільшувати разові дози деяких протипухлинних препаратів. Це дає можливість посилювати протипухлинний ефект і досягати більш високої безрецидивної виживаності в порівнянні з результатами стандартної хіміотерапії.

Найбільш часто даний метод застосовується при лікуванні хворих з прогностично несприятливими варіантами перебігу неходжкінських лімфом (лімфосарком), хвороби Ходжкіна (лімфогранулематозу), множинної мієломи, раку молочної залози, раку яєчка і ін.

Неходжкінських лімфом (НХЛ)

Застосування стандартної хіміотерапії у хворих з НХЛ високою і проміжної ступеня злоякісності дозволяє досягти 40-60% повних ремісій. Однак у 20-30% хворих цієї групи відзначаються рецидиви (повернення) хвороби. Застосування високодозової хіміотерапії в поєднанні з аутологічної трансплантацією кісткового мозку дало можливість значно поліпшити показники тривалої виживання у таких хворих.

хвороба Ходжкіна

У 10-30% хворих з поширеними стадіями хвороби Ходжкіна первинна хіміотерапія виявляється неефективною, а у 40% пацієнтів виникає рецидив захворювання. Результати лікування хворих, малочутливих до первинної хіміотерапії і з першим раннім рецидивом (протягом першого року), незадовільні.

Застосування інших схем стандартної хіміотерапії дозволяє досягти повних ремісій не більше ніж у 40-45% хворих, однак при цьому ремісії бувають короткими, а виживаність низька.

Застосування високодозової хіміотерапії в поєднанні з аутологічної трансплантацією стовбурових клітин дозволяє майже в 2 рази збільшити частоту повних ремісій, а значить, і надію на збільшення виживаності.

множинна мієлома

За даними Європейської організації по аутологічних трансплантацій кісткового мозку, безрецидивная і загальна виживаність 5500 хворих множинною мієломою, які отримували високодозну хіміотерапію в поєднанні з аутологічної трансплантацією стовбурових клітин, склала відповідно 28 і 48 місяців, що перевищує результати стандартної хіміотерапії.

Найкращий прогноз (результат) мають хворі молодше 60 років з I-II стадіями захворювання і рівнем бета-2 мікроглобуліну менше 4.

Використання високодозової хіміотерапії при інших пухлинах (рак молочної залози, яєчка і ін.) Знаходиться на етапі вивчення. При цьому отримані обнадійливі результати.

Таким чином, високодозової хіміотерапія з трансплантацією аутологічних або алогенних стовбурових кровотворних клітин за останні роки стала ефективним методом лікування багатьох пухлин. Прогрес в біології та імунології клітин кровотворення дозволяє сподіватися на ще більш ефективне застосування цього методу в майбутньому, в тому числі і при поширених новоутвореннях, резистентних (стійких) до хіміотерапії.