Полірезистентні бактерії - збудники внутрішньолікарняних інфекцій
Пеніцилін стали широко застосовувати для лікування інфекційних захворювань і ускладнень з 1942 р У 1944 р переважна більшість штамів стафілококів були чутливі до цього препарату. Однак уже в 1948 р 65-85% штамів стафілококів в лікарнях опинилися резистентними до пеніциліну.
Впровадження в практику в 1950-1960-х рр. пеніцилінів, стійких до дії стафілококової пеніцилінази (метицилін, оксацилін), привело до зниження частоти стафілококових інфекцій.
Одночасно відзначено зростання числа захворювань, викликаних грамнегативними збудниками. Крім того, стурбованість лікарів стали викликати метицилін-резистентні стафілококи (MRSA).
З середини 1970-х рр. в арсеналі лікарів з'явилися цефалоспорини 2-й, 3-й генерацій, високоактивні проти грамнегативних патогенів.
На початку 80-х рр. в різних країнах світу зареєстровано спалахи внутрішньолікарняних інфекцій, викликаних полірезистентними грамнегативними мікроорганізмами. Основним механізмом формування стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів стала продукція бактеріальних ферментів, що руйнують бета-лактамні кільце антибіотиків (бета-лактамази розширеного спектру - БЛРС).
Впровадження в практику в 1985 р имипенема, першого антибіотика з класу карбапенемів, дозволило майже два десятиліття тримати під контролем інфекції, викликані грамнегативними збудниками.
З кінця 1980-х рр. грампозитивнімікроорганізми (стафілококи і ентерококи) стали основними в структурі «проблемних» патогенів. Це пов'язано з тим, що фактично єдиним препаратом для лікування жизнеугрожающих інфекцій, викликаних цими збудниками, довгий час залишався ванкоміцин. При розвитку стійкості до цього препарату інших ефективних антибіотиків не було.
Перші стійкі до ванкоміцину клінічні штами ентерококів - ванкоміцин-резистентні ентерококи (VRE) були описані в кінці 80-х р В даний час в Європейських країнах виділяється від 1,1 до 11,5% ванкоміцин-резистентних ентерококів, а в деяких американських госпіталях частка таких штамів досягає 75%.
Збільшення числа захворювань, викликаних полірезистентними грампозитивними збудниками, сприяло пошуку та впровадженню в клінічну практику нових протимікробних препаратів.
Був відкритий тігеціклін - антибіотик з групи гліцілціклінов, активний проти MRSA, ванкоміцин-резистентних ентерококів, пеніцилін-резистентних пневмококів і ентеробактерій, що продукують БЛРС.
Розроблено та впроваджено в практику цефалоспорини з анти -MRSA-активністю (цефтобіпрол і цефтаролін). В даний час в клініці є вибір препаратів, що дозволяють ефективно лікувати інфекційні захворювання, спричинені грампозитивними збудниками, в тому числі і полірезистентними.
У той час, поки лікарі і вчені були зосереджені на боротьбі з MRSA і VRE, грамнегативні патогени «навчилися» виробляти механізми захисту від дії карбапенемів.
У цей період активно рекомендувалася політика деескалаціонной терапії. Відповідно до такого підходу, пацієнту з підозрою на грамнегативну інфекцію пропонувалося емпірично призначати на кілька днів карбапенеми. Потім, згідно з результатами мікробіологічного дослідження, переходити на антибіотики з більш вузьким спектром дії, наприклад, цефалоспорини 3-й генерації.
Обґрунтовувалася така тактика тим, що раннє призначення антибіотика з максимально широким спектром активності дозволить гарантувати високу клінічну ефективність і забезпечить економію коштів за рахунок скорочення термінів госпіталізації, зменшення витрат на неефективні препарати і корекцію ускладнень.
Перше положення, безумовно, вірне. А ось перехід з карбапенемов через 3-5 доби терапії на більш «прості» препарати на практиці важко здійснимо.
В результаті пацієнти з жізнеугрожающімі захворюваннями, такими як медиастинит, перитоніт, менінгіт, Вентилятор асоційована пневмонія, сепсис, але викликаними антибіотико-чутливими штамами мікроорганізмів, отримували повний курс терапії карбапенемами.
Лікування окремого пацієнта, звичайно ж, було успішним. Однак селективне тиск карбапенемів поступово сприяло зміні структури збудників внутрішньолікарняних інфекцій (ВЛІ) і значного поширення полірезистентних штамів мікроорганізмів.
У ряді публікацій доведено, що збільшення використання карбапенемів в стаціонарі сприяє швидкому поширенню в даній установі стійких штамів бактерій. За даними численних робіт, фактором ризику розвитку інфекцій, викликаних карбапенем- резистентними штамами, є попередня терапія антибіотиками широкого спектра дії і, зокрема, карбапенеми.
Мікроорганізми з набутою резистентністю до карбапенемам стійкі до всіх бета-лактамних антибіотиків і часто - до препаратів інших класів протимікробних засобів.
У науковій літературі зустрічається кілька термінів, що характеризують резистентність грамнегативних патогенів до антибіотиків:
- збудники з множинною лікарською стійкістю (MDR) - резистентні до трьох класів антибіотиків і більш;
- зі значною (extensively) лікарською стійкістю (XDR) - резистентні до всіх, крім одного чи двох класів антибіотиків;
- панрезістентним (PDR) - стійкі до всіх відомих класів препаратів.
Резистентність до карбапенемам грамнегативнихбактерій, за винятком видів з природною стійкістю до цих препаратів, є маркером XDR або PDR.
Основний механізм формування стійкості грамнегативних бактерій до карбапенемам такий же, як і до інших бета-лактамних антибіотиків - продукція бактеріями ферментів, що руйнують бета-лактамні кільце антибіотиків.
В даний час описано понад 10 груп карбапенемаз, що входять в різні молекулярні класи бета-лактамаз. Продукція бета-лактамаз бактеріями кодується на генетичному рівні. Більшість генів, що кодують продукцію карбапенемаз, входить до складу так званих інтегрони, що поширюються за допомогою плазмід між різними видами грамнегативнихбактерій.
До складу таких інтегрони входять генні касети, що несуть детермінанти стійкості до антибіотиків різних класів. Тому відбувається одномоментна передача фенотипу множинної лікарської стійкості. В останні роки у всіх країнах світу число штамів карбапенем-стійких грамнегативних бактерій зростає в геометричній прогресії.
Основними «проблемними» грамнегативними збудниками в даний час вважають стійкі до карбапенемам штами Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter baumannii і Klebsiella pneumonia.
Крім того, в останні роки відзначається збільшення етіологічної ролі мікроорганізмів, раніше згадуваних як «опортуністична» мікрофлора: Stenotrophomonas maltophilia і Burkholderia cepacia. які мають природну стійкість до карбапенемам.
Stenotrophomonas maltophilia
S. maltophilia - неферментуючі грамотрицательная бактерія (НГОБ). В даний час все частіше виділяється як збудник внутрішньолікарняних інфекцій і представляє серйозну проблему в лікуванні пацієнтів у зв'язку з множинною природну стійкість до протимікробних препаратів.
S. maltophilia нечутлива до анти-синьогнійної пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів, аміноглікозидів, «класичним» фторхинолонам. За даними М.I. Renteria et al. S. maltophilia займає четверте місце в структурі збудників інтраабдомінальних інфекцій. А частота вентилятор-асоційованих пневмоній, викликаних цим збудником, може досягати 34%.
Burkholderia cepacia
В. cepacia - умовно-патогенний мікроорганізм з групи НГОБ. Може викликати спалаху ВЛІ (ранові і катетер-асоційовані інфекції, пневмонії). Особливу небезпеку бактерії В. cepacia представляють для осіб з імунодефіцитами різного генезу.
Останнім часом почастішали випадки госпітальних пневмоній і сепсису, пов'язані з цим патогеном, у хворих, які тривало знаходяться на штучній вентиляції легенів. При інфекціях, збудником яких є В. cepacia, смертність сягає 83%.
Захворювання, викликані В. cepacia, практично не піддаються лікуванню, тому що цей мікроорганізм має природну стійкість до більшості класів антибіотиків.
Pseudomonas aeruginosa
Р. aeruginosa - один з «традиційних» збудників гнійно-септичних захворювань і ускладнень, на частку якого припадає близько 30% випадків ВЛІ. Синьогнійна паличка має цілим комплексом механізмів розвитку резистентності до антибіотиків.
В даний час поширеність стійкості до карбапенемам серед Р. аeruginosa. за даними різних досліджень, становить від 22 до 95,9%.
Acinetobacter baumannii
В останні роки в структурі збудників ВЛІ, особливо у пацієнтів в критичних станах, все частіше зустрічається Acinetobacter spp. У деяких медичних центрах Acinetobacter spp. є провідним збудником ВЛІ.
Препаратами вибору для лікування захворювань, викликаних цим мікроорганізмом, довгий час вважалися карбапенеми. Однак в даний час в різних країнах світу стійкість Acinetobacter spp. до карбапенемам стрімко наростає.
Klebsiella pneumonia
Найбільш часто ці збудники викликають захворювання у пацієнтів в критичних станах, що знаходяться на лікуванні у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ). В окремих клініках частка стійких до карбапенемам штамів клебсієл може досягати 40-50%. У разі розвитку захворювань, викликаних такими штамами, значно збільшується тривалість перебування хворого в ВРІТ і потреба в штучної вентиляції легенів.
За даними численних публікацій, ВЛІ, викликані стійкими штамами бактерій, супроводжуються більш високою частотою смертей у порівнянні із захворюваннями, викликаними чутливими мікроорганізмами. Експерти надають особливого значення проблемі карбапенем- резистентних збудників у зв'язку з відсутністю на сьогоднішній день альтернативних антибіотиків для лікування пацієнтів при таких інфекціях.
Крім розробки нових антибіотиків, в даний час приділяється велика увага вивченню комбінацій «старих» препаратів, потенційно активних проти полірезистентною грамнегативноюмікрофлори. Так, ефективною схемою комбінованої терапії визнається поєднання тігецікліна і поліміксину В або колістіна. Вивчається синергізм при використанні цих препаратів в поєднанні з інгібітор-захищеними пеніцилінами і цефалоспоринами, а також карбапенемами. На сьогоднішній день отримані обнадійливі результати in vitro. які вимагають подальшого клінічного дослідження.
В умовах повсюдного поширення штамів бактерій із множинною стійкістю до протимікробних засобів ведеться пошук ефективної альтернативи антибіотиків в профілактиці і лікуванні інфекційно-запальних захворювань.
В даний час активно проводяться дослідження з вивчення антибактеріальної дії іонів і наночастинок різних металів і напівпровідників. Їх вводять в покриття катетерів, хірургічні пов'язки, антисептичну одяг, ортопедичні пристрої. Оцінюються перспективи більш широкого використання наночасток металів в медицині.
В останні роки відновився інтерес до препаратів бактеріофагів і лизатов бактерій. Як протимікробних засобів їх стали застосовувати незабаром після відкриття, починаючи з 1920-х рр. Для фаготерапіі того періоду характерні нестабільні результати лікування, що пов'язано з недостатнім рівнем знань про біологічні властивості фагів, способи застосування, умови їх виробництва і зберігання.
З'явилися в клінічній практиці антибіотики швидко витіснили фаги з арсеналу протимікробної терапії. Вивчення властивостей бактеріофагів і їх клінічне застосування тривали в Грузії, Укаїни, Польщі. Сучасні технології дозволили стандартизувати виробництво лікувальних препаратів бактеріофагів і розширити можливості їх терапевтичного застосування.
В даний час лікувально-профілактичні бактеріофаги зареєстровані для перорального, зовнішнього, місцевого, ректального і інтраназального застосування.
На думку експертів, вирішити проблему полірезистентних збудників тільки шляхом розробки нових ліків не вийде. Зізнається той факт, що виникнення стійкості мікроорганізмів є природним біологічним відповіддю на використання антибіотиків, які створюють селективне тиск, що сприяє відбору, виживання і розмноженню резистентних штамів бактерій.
У зв'язку з цим значне місце в організації боротьби з XDR- і PDR-бактеріями відводять впровадження в стаціонарах систем інфекційного контролю та оптимізації політики застосування антибіотиків.
Для стабілізації ситуації з поширенням полірезистентних штамів мікроорганізмів необхідні комплексні, постійно діючі заходи, що включають:
- мікробіологічний моніторинг структури збудників і їх стійкості до антибіотиків для виявлення зон найбільш високого ризику розвитку ВЛІ;
- моніторинг використання антибіотиків (вибір препаратів, дози, кратність введення, кількість курсів);
- оптимізацію політики застосування антибіотиків в стаціонарі;
- суворе дотримання принципів інфекційного контролю.
Т.В. Чорненька, МЛ. рочків