Калікреїн- кінінова система

Має центральну роль в регуляції активності каскадних протеолітичних систем - кініногенез, згортання крові. фібринолізу. комплементу. ренін-ангиотензивной системи (- і забезпечує процеси адаптації і захисту організму.

У нормі ККС спільно з ренін-ангіотензин-альдостеронової системою (РААС) регулює локальну мікроциркуляцію. При цьому, якщо переважає активність РААС, то настає скорочення артеріол і підвищення кров'яного тиску. Посилення ж активності калікреїн-кінінової системи веде до місцевого розширенню судин і почервоніння шкіри, що, зокрема, спостерігається при запаленні (еритема).

В даний час відомо, що КАЛІКРЕЇН відносяться до тріпсіноподобних серинових протеїназ і діляться на плазмові і тканинні. Плазменнийкаллікреін має ММ, рівну приблизно 90 кДа. Тканинні КАЛІКРЕЇН (їх не менше десяти) містяться в тканинах деяких органів і їх секрети - в підшлунковій залозі, слинних залозах, стінці кишечника, нирках і сечі, статевих і потових залозах. Їх ММ коливається від 24 до 40 кДа.

У плазмі крові активність калікреїну контролюють інактиватор першого компонента комплементу (С1-ina), a2 -макроглобуліну і в меншій мірі - антитромбін III і інактиватор PrC. Активність тканинних калликреинов регулюється тканинними і плазмовими серпінамі, серед яких виділяється a1 -протеазний інгібітор і інактиватор PrC.

Прекалікреїн за своєю природою є глікопротеїном і складається з однієї пептидного ланцюжка, що включає 619 амінокислотних залишків. Основне місце синтезу прекаллікреін - гепатоцити.

Кининогена є поліфункціональними гликопротеидами, молекули яких складаються з однієї поліпептидного ланцюга. Синтезуються кининогена в основному гепатоцитами, але перед тим як секретироваться в кровотік, вони піддаються посттрансляційних гліколізірованію. У плазмі крові людини існує два види кининогена: високомолекулярний (ВМК) з ММ близько 120 кДа (складається з 626 амінокислотних залишків) і низькомолекулярний (НМК) з ММ близько 65 кДа (складається з 409 амінокислотних залишків).

Період напіврозпаду брадикинина в великому колі кровообігу дорівнює 17-24 секундам, але ще швидше він руйнується в малому колі кровообігу. Це обумовлено наявністю в крові і тканинах високоактивних ферментів - киназ, які здійснюють контроль за рівнем кининов. Кінази, що руйнують брадикинин, відносяться до металлоферментов, гідроліз окремі пептидні зв'язку в молекулі брадикинина і тим самим переводять його в неактивні продукти. Розщеплення будь-який з наявних 8 пептидних зв'язків призводить до повної або часткової інактивації брадикініну. Найбільш важливу роль в метаболізмі брадикініну грають кініназаI (аргінін-карбоксипептидаза) і кініназаII (карбоксікатепсін або ангіотензин-I-перетворює фермент).

Активація прекаллікреін відбувається за рахунок його розщеплення аквірованним фактором Хагемана (XIIa) з утворенням легкої і важкої ланцюгів, пов'язаних дисульфідній зв'язком. З'явився після активації прекаллікреін калликреин володіє надзвичайно широким спектром функцій. Під його впливом розщеплюються дві пептидні зв'язку в ВМК, завдяки чому звільняється брадикинин. регулює протягом багатьох фізіологічних функцій і сприяє виникненню патологічних станів. Слід, однак, зауважити, що активація прекаллікреін під впливом фактора XIIa здійснюється лише на поверхні, в тому числі на анионной поверхні пошкодженого ендотелію, на коллагене, кристалах уреатов і ін.

У контактній системі активації беруть участь 4 білка: прекалікреїн, фактори XII і ХI згортання крові і ВМК. В результаті конформаційних змін і протеолітичного розщеплення утворюються високоактивні біологічні продукти - калликреин, фактори XIIa, XIa і ВМКа. Слід також зауважити, що існують як мінімум 2 форми активного чинника Хагемана - a і b (aXIIa і bXIIa), що володіють різними біологічними ефектами.

В результаті активації калікреїн-кінінової системи утворюються кініни, що перетворюються під впливом аминопептидаз в брадикинин.

Слід також звернути увагу на те, що в серці знаходиться «власна» калікреїн- кінінова система. Зокрема, в гомогенатах серця виявлена кініногеназу. активується трипсином. Існують факти, які доводять, що в серці утворюється калликреин і кининоген. Передбачається, що кініни полегшують локальний рилізинг норадреналіну і тим самим пристосовують діяльність серця до стресових впливів.

Функції калікреїн-кінінової системи

Бере участь у внутрішньому механізмі утворення протромбінази, завдяки активації фактора XIa;
Забезпечує через фактор XIIa і калікреїн взаємозв'язок між зовнішнім і внутрішнім шляхом утворення протромбінази, активуючи фактори VII і XI.
Активує фібриноліз. Нещодавно встановлено, що не тільки калликреин, а й чинники XIIa і XIa здатні безпосередньо активувати плазміноген, переводячи його в плазмін. Крім того, калікреїн є проактіватором проурокінази і плазміногену. Однак найбільш ефективно активація проурокінази відбувається при зв'язуванні калликреина через ВМК з рецептором урокінази.
Бере участь в регуляції основних біологічних функцій судинної стінки. Зокрема, брадикінін розширює просвіт периферичних і коронарних артерій, тим самим знижуючи артеріальний тиск і підвищуючи проникність капілярів. За останні роки встановлено тісний зв'язок між освітою брадикинина і вивільненням з ендотелію простацикліну і ендотеліального фактора гіперполяризації.
Ферменти кінінової системи активують С1-компонент комплементу і прореніна, а також стимулюють активацію нейтрофілів або безпосередньо, або через вивільнення брадикініну.
Кініни беруть участь у виникненні запалення, забезпечуючи місцевий розвиток його основних ознак;
Під впливом кининов відбувається посилення секреції IL-1, TNFa, IL-8, а також простагландинів і лейкотрієнів.
Кініни впливають на продукцію і секрецію оксиду азоту (NO), що розширює кровоносні судини і є потужним дезагрегантами тромбоцитів, активатором фібринолізу і медіатором в ЦНС.
Під впливом брадикініну посилюється скорочення гладкої мускулатури бронхів і інших органів і стимулюється больовий ефект. Брадикинин володіє інсуліноподібний дією, сприяє засвоєнню глюкози периферійними органами, модулює передачу нервових імпульсів в ЦНС.