Як розчинити ліки за допомогою іонної - рідини

Хіміки з Інституту органічної хімії ім. М. Д. Зелінського запропонували нову модель для створення ліків подвійної дії і перевірили її на практиці.

Зараз явище поліморфізму, або здатності речовини існувати в різних кристалічних структурах, виявлено у величезного числа з'єднань. Наприклад, поліморфізм виявлений у більш ніж 70% лікарських речовин і виявився надзвичайно важливим фактором, що визначає їх лікувальний ефект. Саме поліморфізм лікарських засобів багато в чому визначає їх біологічну активність, просто кажучи, буде таблетка «лікувати» чи ні.

Складність проблеми додає ще й той факт, що найбільш активна форма ліки не завжди найстійкіша, а це значить, що з часом або при порушенні умов зберігання речовина може перейти в іншу поліморфну ​​модифікацію і втратити частину своїх корисних властивостей. Що можна зробити в цій ситуації? Один з варіантів - використовувати розчини. У воді відсутня проблема поліморфізму і речовина завжди знаходиться в одній і тій же формі. Однак і тут не все так просто, оскільки далеко не всі речовини добре розчиняються у воді.

Як правило, добре розчиняються речовини іонної природи, наприклад, солі. У кристалі звичайної кухонної солі знаходяться позитивно заряджені іони натрію і негативно заряджені іони хлору. Вони розташовані строго певним чином один щодо одного, в так званій кристалічній решітці. Коли кристалик солі потрапляє в воду, то молекули води руйнують цю решітку і іони натрію і хлору переходять в розчин - речовина розчиняється. Якщо ж в структурі речовини відсутні іони, то молекулам води стає набагато важче «розібрати» його кристал. Саме з цією проблемою стикаються фармацевти, коли їм потрібно перевести лікарський засіб в розчинну форму.

Група дослідників на чолі з член-кореспондентом РАН В.П.Ананіковим знайшла новий спосіб розчинення важкорозчинних лікарські засобів. Для цих цілей хіміки використовували особливі речовини - іонні рідини, які виявилися відмінними «посередниками» перетворення органічних молекул в сольові структури. Як це працює і що таке іонна рідина?

Почнемо з останнього. Іонна рідина, як це логічно випливає з назви, складається з іонів. Наприклад, якщо ви візьмете ту ж кухонну сіль і нагрієте її до 800оС, то отримаєте справжню іонну рідину, в якій будуть тільки іони натрію і хлору. Однак ні у кого не виникне ідеї використовувати розплавлений хлорид натрію для розчинення ліків. Тому під терміном іонні рідини зазвичай мають на увазі солі, у яких температура плавлення менше 100оС. Наприклад, в 1914 році хімік Пауль Вальдо синтезував нітрат етіламмонія [EtNH3] + [NO3] - - першу іонну рідину з температурою плавлення нижче кімнатної. Після цього іонні рідини були на час забуті, а знову інтерес до них виник вже в кінці XX століття, коли відкрилися нові можливості для застосування цих цікавих речовин, в тому числі для акумуляторних батарей і як середовище для каталізу.

Хімікам з групи Валентина Ананікова вдалося «подружити» іонну рідину і прості молекули органічних речовин, що володіють лікувальною дією. Це дозволило не тільки підвищити розчинність ліків в воді, а й зберегти їх біологічну активність. Для цього дослідники запропонували просту концепцію, за якою можна, як з кубиків, будувати ліки. Концепцію назвали API-IL (від слів: active pharmaceutical ingredient, ionic liquid) і ось як вона працює.

Припустимо, у нас є плохорастворімая в воді біологічно активна молекула, і її необхідно перевести в розчин. Для цього її можна приєднати до одного з іонів, з яких складається іонна рідина, за допомогою ковалентного хімічного зв'язку. В такому випадку біологічно активна молекула стає частиною більш складної молекули, але при цьому може зберегти свою активність і поліпшити розчинність. Іншим способом буде перетворити активну молекулу в іон і вже його впровадити до складу іонної рідини як один з компонентів. А третій варіант - це комбінація перших двох, коли потрібні нам біологічно активні молекули вводяться двома різними способами в іонну рідину, при цьому виходить засіб подвійного призначення.

Які ж переваги такого підходу? По-перше, змінюючи структури молекул, приєднаних до «іонного ядру» рідини, можна домогтися різну здатність комплексу проникати через клітинні мембрани і інші біологічні бар'єри. Змінюючи ж будова самого «ядра», можна змінювати міцність іонної зв'язку і підлаштовувати її під кожен конкретний фармацевтичний інгредієнт. Є і ще одна можливість настройки - зміна відстані між «іонним ядром» і біологічно активною молекулою. Їх пов'язує фрагмент, який називається «линкер». Однак крім того, що він ковалентно пов'язує активну молекулу з «ядром», він ще може виступати в ролі сайту ферментативного розщеплення, іншими словами - бути в ролі «посадкової смуги» для ферменту, який буде розщеплювати наше ліки. Такі багаті можливості по індивідуальній настройці іонної рідини для кожного ліки можуть підвищити ефективність вже відомих лікарських засобів і стати платформою для розробки нових препаратів широкого спектра дії.

Дослідники не тільки запропонували концепцію, а й перевірили її працездатність на практиці. Для цих цілей була обрана саліцилова кислота - препарат з протизапальною дією (похідне саліцилової кислоти - всім відомий аспірин). Виявилося, що введена до складу іонної рідини саліцилова кислота зберегла свою біологічну активність і показала більш високу розчинність в воді в порівнянні зі звичайною саліцилової кислотою.

Так що запропонована концепція виявилася цілком працездатною, а доступність і різноманітність можливих комбінацій молекул роблять її універсальним інструментів для «зборки» нових ліків, в тому числі для комплексного лікування.