Інгібітори протонної помпи огляд групи препаратів - журнал фармакокінетика і фармакодинаміка

Інгібітори протонної помпи (синоніми: інгібітори протонного насоса, інгібітори протонового насоса, інгібітори протоновой помпи; блокатори протонного насоса, блокатори H + / K + -АТФази, блокатори водневої помпи, ІПП, ІСН і т.п.) - антисекреторні лікарські засоби, призначені для лікування кислотозалежних захворювань шлунково-кишкового тракту за рахунок зниження продукції соляної кислоти внаслідок блокування в парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка протонного насоса - H + / K + -АТФази.

Відповідно до сучасної Анатомо-терапевтично-хімічної класифікації лікарських засобів (АТС) інгібітори протонної помпи (ІПП) включені в розділ A 02B «Противиразкові препарати і препарати для лікування гастроезофагеального рефлюксу» в групу A 02BC «Інгібітори протонового насоса». У ній перераховані міжнародні непатентовані назви семи інгібіторів протонної помпи (перші шість з них дозволені до застосування в США і в Укаїни; сьомий, дексрабепразол, в даний час дозволу для застосування не має):

Інгібітори протонної помпи в комбінаціях з різними антибіотиками також розміщені в групі A 02BD «Комбінації препаратів для ерадикації Helicobacter pylori».

Інгібітори протонної помпи в даний час визнані найбільш ефективними лікарськими засобами, що пригнічують продукцію соляної кислоти.

Інгібітори протонної помпи широко застосовуються в клінічній практиці при лікуванні кислотозалежних захворювань шлунково-кишкового тракту (у тому числі і при необхідності ерадикації Helicobacter pylori), таких як:

- гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);

- виразка шлунка і / або дванадцятипалої кишки;

- пошкодження слизової оболонки шлунка, викликані прийомом нестероїдних протизапальних препаратів;

- шлунково-кишкових кровотечах різного генезу

- квадро- або потрійна терапія з застосуванням антибіотиків.

Інгібітори протонної помпи також показані і для профілактики потрапляння кислого вмісту шлунку в дихальні шляхи під час загальної анестезії (синдром Мендельсона).

Інгібітори протонної помпи випускаються у вигляді таких лікарських форм, як «таблетки вкриті оболонкою», «капсули», «капсули кишковорозчинні» (ІПП, - крім езомепразола, - досить нестійкі до впливу кислого вмісту шлунка), а також «ліофілізат для приготування розчину для інфузій »,« порошок для приготування розчину для інфузій ». Парентеральні форми для внутрішньовенного введення особливо показані для лікування у випадках, коли утруднений пероральний прийом препарату.

За хімічною будовою всі ІПП є похідними бензімідазолу і мають єдине молекулярне ядро.

По-суті, всі вони різняться лише хімічними радикалами на пиридиновом і бензімідазольном кільцях, - які і обумовлюють їх індивідуальні властивості, що стосуються тривалості латентного періоду, тривалості часу дії препарату, особливостей pH -селективного, взаємодії з іншими одночасно прийнятими препаратами і т.п.

Езомепразол, декслансопразол і дексарабепразол є оптичними ізомерами омепразолу, лансопразолу і рабепразолу, відповідно. За рахунок такої модифікації вони мають більш високу біологічну активність.

Механізм дії різних інгібіторів протонної помпи однаковий, і вони розрізняються, в основному, своєю фармакокінетикою і фармакодинаміки.

Слід зазначити, що, хоча, все інгібітори протонної помпи і мають однаковий механізм дії, що забезпечує схожість їх клінічних ефектів, однак, при цьому кожен з них має особливості фармакокінетики (див. Таблицю), що визначає їх індивідуальні властивості і може служити підставою вибору при призначення та проведення терапії, хоча, залежно від генетично детермінованого типу метаболізму фармакокінетика ІПП та їх концентрації в крові можуть значно варіювати у різних хворих.

Таблиця. Фармакокінетика ІПП

Наприклад, мінімальна інгібуюча концентрація для омепразолу становить 25-50 мг / л, ланзопразолу - 0,78-6,25 мг / л, пантопразолу - 128 мг / л.

За результатами проведених порівняльних досліджень слід звернути увагу на той момент, що у омепразолу і езомепразол показники фармакокінетики збільшуються протягом перших днів прийому, після чого досягають плато, а у лансопразола, пантопразолу і рабепразолу вони не змінюються, залишаючись стабільними.

Слід звернути увагу і на той факт, що основним показником, який визначає швидкість розвитку ефекту ІПП, є їх біодоступність. Так, наприклад, було показано, що найменша біодоступність властива омепразолу (після 1-го прийому вона становить 30-40% і підвищується до 60-65% до 7-ї дозі). На відміну від нього біодоступність вже початкової дози лансопразолу становить 80-90%, - що й обумовлює більш швидкий початок дії цього препарату.

Таким чином, як зазначено багатьма дослідниками, на ранніх термінах терапії лансопразол має деякі переваги в швидкості настання ефекту, що потенційно підвищує прихильність пацієнта до лікування.

Однак, слід зазначити, що використовуються нині в клінічній практиці різні препарати ІПП відрізняються за швидкістю настання клінічного ефекту тільки в перші дні лікування, і до 2-3-му тижні прийому ці відмінності втрачаються.

Істотним для практики застосування моментом є, наприклад, і такий момент, що прийом антацидів, як і їжа, не впливає на фармакокінетику пантопразолу. Сукральфат і прийом їжі можуть змінювати абсорбцію лансопразолу. Фармакокінетика омепразолу може бути змінена прийомом їжі, але не змінюється рідкими антацидами. Тому ланзопразол і омепразол приймають за 30 хв до їди, а пантопразол і рабепразол - незалежно від прийому їжі.

Встановлено, що у всіх ІПП тривалість антисекреторного корелює ні з концентрацією препарату в плазмі крові, а з площею під фармакокінетичною кривою концентрація-час (AUC), що відбиває кількість препарату, яка досягла протонної помпи. Порівняльними дослідженнями було встановлено, що після 1-го прийому з усіх ІПП найбільший показник AUC був у пантопразолу. У езомепразола вона була меншою, але, поступово збільшуючись, до 7-му прийому вона кілька перевершувала показник AUC пантопразолу. Показник AUC омепразолу був найнижчим у всіх порівнюваних ІПП.

Тому, - омепразол слід призначати 2 рази на день, - а препарати з найбільшим показником AUC (пантопразол і езомепразол) більшості хворих досить прийматиодноразово. Відзначається, що для деякого числа пацієнтів вищесказане може бути віднесено і до лансопразолу і рабепразолу.

Однак слід зазначити, те, що клінічне значення даного факту зводиться головним чином до кратності прийому різних ІПП, а кратність прийому препарату в свою чергу пов'язана з проблемою прихильності хворого лікуванню.

Але, при цьому, все ж слід враховувати те, що є значний розкид тривалості антисекреторного, як за різними інгібіторів протонного насоса, так і індивідуально від 1 до 12 діб. Тому, визначення індивідуальних ритму прийому і доз препаратів для кожного пацієнта індивідуально слід проводити під контролем внутріжелудочнойрН лічильник.

Важливою відмінністю різних препаратів ІПП є їх pH -селективного. Відомо, що виборче накопичення і швидка активація всіх ІПП відбуваються тільки в кислому середовищі. Швидкість їх перетворення в активну речовину при підвищенні pH залежить від значення р Ка для азоту в структурі піридину. Встановлено, що для пантопразолу р Ка становить 3,0 для омепразолу, езомепразолу та лансопразолу - 4, для рабепразолу - 4,9. Це означає, що при pH 1,0-2,0 в просвіті секреторних канальців все ІПП там вибірково накопичуються, швидко перетворюються в сульфенамід і діють однаково ефективно. При підвищенні pH трансформація ІПП сповільнюється: швидкість активації пантопразола знижується в 2 рази при pH 3,0 омепразолу, езомепразолу та лансопразолу - при pH 4,0 рабепразолу - при pH 4,9. Пантопразол практично не перетворюється в активну форму при pH 4,0 омепразол, езомепразол і ланзопразол - при pH 5,0 коли активація рабепразолу ще відбувається. Таким чином, пантопразол є найбільш pH -селективного, а рабепразол - найменш pH -селективного ІПП.

Звідси був зроблений висновок про те, що для виборчого накопичення саме в секреторних канальцях парієтальної клітини р Ка ІПП оптимально повинен бути нижче 4,5.

Саме відміну pH -селективного інгібіторів протонної помпи обговорюється також і в якості патогенетичного механізму потенційних побічних ефектів ІПП при тривалому їх застосуванні. Так, описана можливість блокування ними вакуолярної Н + -ATФази нейтрофілів, що може підвищити сприйнятливість хворого до інфекції. Так, зокрема, на тлі терапії ІПП описано підвищення ризику пневмонії, - однак, слід зауважити, таке ускладнення найбільш ймовірно, не при тривалому лікуванні, а лише в початковий період прийому ІПП.

Слід, також, звернути увагу і на той факт, що терапевтичний ефект ІПП істотно залежить від швидкості виведення препаратів з організму. Метаболізм дозволених вУкаіни інгібіторів протонної помпи відбувається головним чином в печінці за участю CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 і CYP 3A 4, - ізоферментів цитохрому Р 450. Поліморфізм генів системи цитохрому CYP 2С 19 є визначальним фактором того, що швидкість настання і тривалість антисекреторного ІПП у пацієнтів істотно розрізняються.

Було встановлено, що в українській популяції показники поширеності мутацій гена CYP 2C 19, що кодує метаболізм ІПП (гомозиготи, немає мутацій, - швидкий метаболізм ІПП; гетерозиготи, одна мутація; дві мутації, - повільний метаболізм), для представників європеоїдної раси складають 50,6 %, 40,5% і 3,3%, для монголоїдної раси - 34,0%, 47,6% і 18,4%, відповідно. Таким чином, виходить, що від 8,3 до 20,5% пацієнтів резистентні до однократно прийнятій дозі ІПП.

Виняток становить рабепразол, метаболізм якого проходить без участі ізоферментів CYP 2C 19 і CYP 3A 4, з чим пов'язана, очевидно, стала величина його біодоступності після першого застосування, а також його найменше взаємодія з препаратами, які метаболізуються через систему цитохрому P 450 і найменша залежність від поліморфізму гена, що кодує ізоформу 2C 19, в порівнянні з іншими інгібіторами протонної помпи. Рабепразол менше за інших препаратів впливає на метаболізм (руйнування) інших ліків.

Кліренс омепразолу і езомепразол значно нижче, ніж у інших ІПП, що й обумовлює наростання біодоступності омепразолу і його стереоізомери езомепразолу.

Такі явища, як «резистентність до інгібіторів протонної помпи», «нічний кислотний прорив» і т.п. відзначаються у ряду пацієнтів, можуть бути обумовлені не тільки генетичними факторами, а й іншими особливостями стану організму.

Говорячи про лікування інгібіторами протонної помпи слід, звичайно ж, відзначити і проблему безпеки їх застосування. Ця проблема має два аспекти: безпеку ІПП як класу і безпеку окремих препаратів.

Побічні ефекти від застосування інгібіторів протонної помпи можна умовно розділити на дві групи: побічні ефекти, що спостерігаються при коротких курсах терапії, і виникають при тривалому прийомі даних препаратів.

Профіль безпеки інгібіторів протонної помпи при коротких (до 3 місяців) курсах терапії дуже високий. Найчастіше при коротких курсах терапії зустрічаються побічні ефекти з боку центральної нервової системи, такі як головний біль, стомлюваність, запаморочення, і з боку шлунково-кишкового тракту (діарея або запори). У рідкісних випадках відзначаються алергічні реакції (шкірний висип, явища бронхоспазму). При внутрішньовенному введенні омепразолу описані випадки виникнення порушень зору та слуху.

Було встановлено, що при тривалому (особливо протягом кількох років) безперервному застосуванні блокаторів протонної помпи, - таких, як омепразол, лансопразол і пантопразол, - відбувається гіперплазія ентерохромафінних клітин слизової оболонки шлунка або прогресування явищ атрофічного гастриту. Відзначено, що ризик розвитку вузликової гіперплазії ECL -клітин стає особливо високим у тих випадках, коли рівень сироваткового гастрину перевищує 500 пг / мл.

Ці зміни бувають зазвичай вираженими при тривалому застосуванні високих доз ІПП (не менше 40 мг омепразолу, 80 мг пантопразолу, 60 мг лансопразолу). При тривалому застосуванні великих доз також було відзначено зниження рівня всмоктування вітаміну B12.

Справедливості заради, слід зауважити, що на практиці необхідність тривалого підтримує прийому таких високих доз інгібіторів протонної помпи є зазвичай лише у хворих з синдромом Золлінгера-Еллісона та у пацієнтів з важким перебігом ерозивно-виразкового езофагіту. За висновком Комітету з лікарських препаратів в гастроентерологііFDA (Food and Drag Administration. США), «... немає достовірного збільшення ризику розвитку атрофічного гастриту, кишкової метаплазії або аденокарциноми шлунка при тривалому застосуванні ІПП». Тому, можна сміливо стверджувати, що, в общем-то, ці препарати мають хороший профіль безпеки.

Важливою проблемою безпеки лікування є можливість зміни ефектів лікарських засобів при спільному прийомі з ІПП. Встановлено, що серед ІПП пантопразол має найнижчу аффинность до системи цитохрому P 450, оскільки після инициального метаболізму в цій системі подальша перетворення відбуваються під впливом сульфатрансферази цитозоля. Це пояснює менший потенціал межлекарственних взаємодій пантопразолу, ніж у інших ІПП. Тому, вважається, що при необхідності прийому декількох препаратів для одночасного лікування інших захворювань застосування пантопразол найбільш безпечно.

Окремим моментом слід відзначити і небажані ефекти при припиненні лікування інгібіторами протонної помпи. Так, наприклад, в ряді досліджень підкреслювалося те, що після припинення прийому рабепразолу відсутня синдром «рикошету» (скасування), тобто не виникає компенсаторного різкого підвищення рівня кислотності в шлунку, - секреція соляної кислоти після лікування цим ІПП відновлюється повільно (протягом 5-7 днів). «Синдром відміни», більш виражений при скасуванні езомепразол, що призначається хворим в дозі 40 мг.

Беручи до уваги все вище перераховані особливості різних інгібіторів протонної помпи (особливості метаболізму пов'язані з генетикою, причини резистентності, можливість нічних «кислотних проривів» та ін.) Можна зробити висновок про те, що будь-якого одного «найкращого» препарату для терапії кислотозалежних захворювань не існує. Тому з метою виключення невдач при терапії ІПП, підбір і призначення інгібіторів протонної помпи має бути індивідуально і своєчасно коректуватися з урахуванням реакції на проведене лікування і, при необхідності, має супроводжуватися індивідуальним підбором препаратів і доз їх прийому під контролем рН-лічильник (добової рН - метрії) або гастроскопії.

На тлі тривалого лікування різними інгібіторами протонної помпи можлива поява придбаної (вторинної) резистентності до тих чи інших ІПП. Така резистентність стає помітною після тривалого лікування одним і тим же препаратом, коли ефективність його на тлі постійного застосування протягом року і більш істотно знижується, однак переведення пацієнтів на лікування іншими ІПП покращує їх стан.