Роль гестагенів в замісної гормональної терапії

Pathogenetic therapy of mastopathies

The article reviews the literature and present the author's opinion on important medical and social problem - diseases of mammary glands that are the major type of women illness. These diseases are manifold and do not only hamper work ability of women but affect their reproductive functions. The article provides the details of the variants of effective pathogenetic therapy of mastopathies and results of clinical trials. It also gives recommendations to application of unified gynaecological and mammalogy screening as the base of prophylaxis, diagnostics and treatment of mammary glands diseases.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) є ефективним засобом корекції клімактеричних порушень, які традиційно асоціюються з вазомоторними симптомами (приливи жару, пітливість), порушеннями сну, зміною настрою, метаболічними порушеннями (менопаузальний метаболічний синдром), порушенням сексуальної функції та урогенітальними атрофічнимизмінами. Крім того, своєчасне призначення ЗГТ є ефективним заходом профілактики постменопаузального остеопорозу. Відповідно до сучасних уявлень, термін ЗГТ використовується для позначення терапії, що включає естрогени, гестагени, комбіновану естроген-гестагенну терапію, андрогени і тиболон [1].

Незважаючи на високу ефективність, широкому застосуванню ЗГТ у жінок в пери-та постменопаузі перешкоджає ряд стереотипів, міфів і суперечливих даних, пов'язаних з безпекою такої терапії. Зокрема, недостатньо вивчені питання впливу різних типів ЗГТ на молочні залози і серцево-судинну систему. Як правило, ЗГТ призначається терміном не більше 5 років [2]. Це пов'язано з тим, що ряд досліджень показав підвищення ризику розвитку раку молочної залози при використанні естроген-гестагенной ЗГТ понад 5 років за рахунок негативної дії гестагенного компонента на молочні залози. Крім того, у жінок з хірургічною менопаузою рекомендується застосовувати монотерапію естрогенами для зниження ризику розвитку раку молочної залози, в той час як вважається, що гестагени потрібні тільки жінкам із збереженою маткою для профілактики гіперпластичних процесів в ендометрії [3].

В останні роки в багатьох країнах відношення до призначення ЗГТ стає більш ліберальним, що знайшло своє відображення в ряді посібників з постменопаузальной ЗГТ [1, 3, 4], в той час як вУкаіни як і раніше залишаються сильні старі стереотипи про те, що ЗГТ при тривалому застосуванні значно підвищує ризик розвитку раку молочної залози, інфарктів, інсультів, а також про те, що ЗГТ не можна призначати довічно. Наріжним каменем і постійним приводом для дебатів є роль гестагенного компонента в ЗГТ, яка, на наш погляд, часто залишається недооціненою. Гестагени є синтезованими похідними прогестерону - одного з ключових гормонів, необхідного не тільки для реалізації репродуктивної функції у жінок, але і для підтримки метаболізму.

Роль прогестерону у жінок

Як випливає з його назви (лат. Pro - для, gestation - вагітність), прогестерон - ключовий гормон, необхідний для підготовки до вагітності (секреторна трансформація ендометрію) і її виношування (токолітічеськоє дію).

Крім впливу на матку, прогестерон впливає і на молочні залози, викликаючи зростання альвеол, часточок і приводячи до розвитку в них залізистої трансформації. Протягом нормального менструального циклу мітотична активність епітелію молочних залоз невелика в фолікулярної фазі і досягає максимуму в лютеїнової фазі менструального циклу, що пов'язують з мітогенний дією прогестерону. Ця дія, проте, недовго, і постійна присутність гормону швидко припиняє проліферацію епітелію [5]. У той же час проліферація ендометрія максимальна в фолікулярної фазі (завдяки високій концентрації естрогенів), а в лютеїнової фазі під дією прогестерону вона зменшується. Залежно від дози і тривалості впливу прогестерон потенційно може видозмінювати відповідь як нормальних, так і ракових клітин молочної залози на різних рівнях: за допомогою стимуляції продукції 17-бета-гідроксістероіддегідрогенази і естронсульфотрансферази, які швидко окислюють естрадіол в менш активний естрон і потім, пов'язуючи останній, перетворюють його в неактивний естрону сульфат; дозрівання і диференціювання епітелію альвеол, який піддається подальшому клітинного ділення; down-регуляції естрогенних рецепторів в епітелії молочних залоз, що проявляється зниженням проліферації клітин, викликане естрогенами; модуляції апоптозу клітин модулювання мітогенних протоонкогенов.

Таким чином, поряд зі зниженням експресії рецепторів естрогенів, прогестерон зменшує локальний рівень активних естрогенів, обмежуючи тим самим стимуляцію проліферації тканин молочної залози.

Однак було б помилкою вважати, що прогестерон впливає тільки на тканини і органи репродуктивної системи.

Вплив прогестерону на жировий і вуглеводний обмін

Прогестерон має важливий вплив на показники вуглеводного, ліпідного і білкового обміну. Цей гормон викликає гиперинсулинемию, можливо, шляхом прямої дії на бета-клітини підшлункової залози, а також збільшує запаси глікогену в печінці. При цьому він протидіє ефектам інсуліну в метаболізмі глюкози в м'язовій тканині, викликаючи інсулінорезистентність. Прогестерон сприяє підвищенню ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і зниження ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Прогестерон стимулює відкладення жиру в організмі і робить катаболические ефекти на білковий обмін. Всі ці біологічні ефекти прогестерону визначають фізіологічні зміни, що спостерігаються під час нормальної вагітності [6].

Так, інсулінорезистентність є фізіологічним станом для вагітної жінки і необхідна для захисту матері від гіпоглікемії, так як плід отримує глюкозу з материнської крові. ЛПНЩ є джерелом для побудови клітинних мембран, відповідно, їх підвищення необхідно для зростання і розвитку плоду. Збільшення жирової маси під час вагітності під дією постійно зростаючої секреції прогестерону є своєрідним енергетичним депо. У той же час інсулінорезистентність, підвищення ЛПНЩ, зниження ЛПВЩ, збільшення жирової маси (особливо вісцерального жиру) є основними факторами ризику серцево-судинних захворювань [1].

Виходячи з цього, препарати прогестерону при перевищенні фізіологічних концентрацій у невагітних жінок можуть чинити негативний вплив на жировий, вуглеводний і ліпідний обмін, і чим вище активність препарату (що має місце у синтетичних гестагенів), тим значнішими будуть виражені ці негативні побічні ефекти.

Вплив прогестерону на центральну нервову систему

Відомо, що поряд з добре вивченим репродуктивними і ендокринними ефектами, прогестерон грає важливу роль в регуляції пластичних процесів в головному і спинному мозку, периферичної нервової системи. Встановлено, що він синтезується в нейронах і гліальних клітинах центральної і периферичної нервової системи в приблизно рівних концентраціях у чоловіків і жінок [7]. Центральні механізми дії прогестерону в центральній нервовій системі (ЦНС) повністю не вивчені.

Прогестерон і синтетичні гестагени здатні стимулювати синтез і вивільнення нейромедіаторів і нейропептидів у відповідь на певні фізіологічні і патологічні подразники. Ці ефекти реалізуються шляхом активації рецептора прогестерону або набору внутрішньоклітинних шляхів його дії. Відмінні одна від одної ефекти різних гестагенів на ЦНС визначаються кількістю нейроактивних метаболітів прогестерону, таких як 3- і 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон впливає на збудливість нейронів і глії шляхом прямої активації рецепторів гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) -A, виявляє седативну, анксіолітичну, знеболюючу і протисудомну дію [8]. Естрогени підвищують в ЦНС і сироваткові рівні аллопрегнанолона, і призначення деяких синтетичних прогестинів може призводити до подальшого збільшення рівнів аллопрегнанолона в разі, якщо хімічна структура молекули прогестіна наближена до натурального прогестерону. Натуральний прогестерон і синтетичні гестагени можуть надавати різні біологічні ефекти в ЦНС [9]. В одному дослідженні було показано, що введення енантіомера (дзеркального ізомери) прогестерону зменшувало набряк мозку, загибель нейронів, запальні цитокіни і реактивний глиоз [10].

Вплив прогестерону на серцево-судинну систему

На відміну від натурального прогестерону, застосування синтетичних прогестинів, таких як медроксипрогестерону ацетат (МПА), показало їх судинну токсичність [11]. Було показано, що синтетичні прогестини викликали руйнування ендотелію в периферичних судинах і судинах головного мозку, накопичення моноцитів в стінці судини, а також активацію тромбоцитів [11]. Подібні ефекти, що демонструють негативні наслідки МПА на судинну систему, були описані і в інших дослідженнях [19, 20]. У той же час прогестерон і дидрогестерон збільшували синтез оксиду азоту ендотеліальними клітинами людини, що не було описано при застосуванні синтетичних гестагенів [13, 14].

Вплив прогестерону на нижні сечові шляхи

Менопаузальний цистит відноситься до средневременние наслідків менопаузи. Частота даної патології за різними даними становить 30-40% від загальної кількості урологічних хворих жінок і спостерігається переважно у пацієнток від 45 років і вище, з тенденцією до збільшення в пізній постменопаузі, коли згасання гормональної функції досягає свого апогею. У розвитку захворювання провідна роль, зокрема, належить дисфункції яєчників, що супроводжується нестачею статевих гормонів. Бактеріальна забрудненість сечового міхура є лише передумовою до запалення, реалізація ж його відбувається при порушенні структури і функції сечового міхура. Контроль за епітеліальної проникністю в сечовому міхурі традиційно вважають результатом унікальної будови епітелію, який представляє іонну помпу завдяки наявності спеціальних з'єднань між клітинами. У той же час відомо, що зсередини уротелій покритий тонким захисним шаром протеогліканів або Глік-замзіногліканов (ГАГ), за допомогою якого може створюватися і підтримуватися бар'єр між стінкою сечового міхура і сечею, так званий бар'єр «кров-сеча». Поверхневі протеоглікани або муцин виконують в сечовому міхурі різні захисні функції, включаючи антиадгезивного, і регулюють трансепітеліальном рух розчинів. Перехідні клітини зовнішньої поверхні ГАГ-шару здатні запобігати адгезію бактерій, кристалів, протеїнів і іонів. У захисній системі слизової оболонки сечового міхура важлива роль відводиться глікопротеїну, який покриває слизову сечового міхура, тим самим захищаючи підлеглі тканини сечового міхура від впливу сечі як агресивного хімічного фактора, і виконує антисептичну функцію. Гликокаликс виробляється перехідним епітелієм. Обволікаючи мікроорганізми, що потрапили в сечовий міхур, він елімінує їх. Освіта мукополісахаридних шару (муцина) у жінок є в основному гормонально залежним процесом, де естрогени впливають на його синтез, а прогестерон - на виділення його епітеліальними клітинами [21].

Вплив прогестерону на кісткову тканину

Що стосується дії безпосередньо прогестерону, внутрішньоклітинні ПР присутні в культурах остеобластів і остеокластів людини [30-32]. Існує також доказ того, що прогестерон може впливати на кісткові клітки спільно з естрадіолом і тим самим посилювати свої ефекти. Таким чином, в культурі остеобластів людини естрадіол, як було показано, збільшує питому зв'язок прогестерону з його ядерними рецепторами [33].

висновок

На наш погляд, роль гестагенного компонента в ЗГТ і раніше залишається недооціненою. Як правило, застосування гестагенів в складі ЗГТ обґрунтовується тільки захистом ендометрія від проліферативних ефектів естрадіолу і вважається, що призначення гестаген-містять препаратів небажано жінкам з хірургічною менопаузою через можливе підвищення ризику раку молочної залози. У той же час в дослідженнях, які показали, що гестагени можуть сприяти збільшенню ризику розвитку раку молочної залози при тривалому застосуванні, використовувалися синтетичні препарати, такі як МПА і норетистерону ацетат, дійсно підвищують цей ризик. На противагу цьому застосування натурального прогестерону і максимально наближеного до нього дидрогестерона достовірно не збільшувало ризик розвитку раку молочної залози [34, 35]. Крім того, на користь застосування гестагенів в складі ЗГТ говорить той факт, що спільне застосування естрогенів і гестагенів, на відміну від монотерапії естрогенами, знижує ризик виникнення раку печінки, раку жовчного міхура і колоректального раку приблизно на 40% [36, 37].

Ми вважаємо, що в ЗГТ повинні застосовуватися тільки препарати, максимально наближені до тих гормонів, які виробляються в організмі жінки, а всі значущі побічні ефекти (як метаболічні, так і онкологічні ризики) обумовлені тільки синтетичними складовими гестагенного компонента ЗГТ.

С. С. апетит 1, кандидат медичних наук
С. Ю. Калинченко, доктор медичних наук, професор
Л. О. Ворслов, кандидат медичних наук, професор