Нові антибіотики в клінічній практиці

Exitus acta probat
( «Дія поверяется результатом», з Овідія, лат.)

Нові антибіотики в клінічній практиці

карбапенеми

Загальна характеристика. Карбапенеми, до яких відносяться іміпенемціластатін і меропенем, складають групу відносно недавно розроблених ®-лактамовое антибіотиків з широким спектром активності проти грампозитивних, грамнегативних і анаеробних мікроорганізмів. Іміпенемціластатін є першим антибіотиком з цієї групи, який став доступним для використання. У проксимальному нирковому канальці препарат метаболізується ферментом дегідропептидази-1 (ДГП- # 8201; 1), отже, його можна використовувати тільки в комбінації з циластатином (в співвідношенні 1: 1), специфічно гальмує ДГП-1. Додавання циластатина до іміпенем підвищує ниркову екскрецію имипенема з 5-40% до 70%, що дозволяє досягти концентрацій, що значно перевищують мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) для мікроорганізмів, що викликають інфекції сечових шляхів. У дорослих имипенем-циластатин завдяки досить широкому спектру антимікробної дії і відносної нечутливості до багатьох ®-лактамаз може використовуватися при досить великій кількості інфекцій.

Антимікробна активність. Имипенем-циластатин і меропенем характеризуються досить високою активністю проти більшої частини клінічно важливих аеробних і анаеробних мікроорганізмів. Обидва препарати стійкі до гідролізу майже всіма основними ®-лактамазами. Проте имипенем і в дещо меншій мірі меропенем єантибіотиками, які можуть викликати індукцію I # 8209; хромосомних ®-лактамаз Enterobacteriaceae. Безумовно, існують відмінності в активності проти певних мікроорганізмів, однак обидва карбапенеми досить активні проти таких мікроорганізмів: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes (меропенем), стрептококи групи А, S.agalactiae. ентерококи, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa. види Bacteroides та анаеробні мікроорганізми.

Фармакокінетика. Період напіврозпаду имипенема у дітей старше 3 міс. і у дорослих становить приблизно 1 год. тому можна здійснювати 30 # 8209; хвилинні вливання препарату 4 рази на день. При використанні іміпенемаціластатіна у дорослих з порушеннями функції нирок або вже існуючими ураженнями центральної нервової системи можуть з'являтися судоми. Встановлено, що цей ефект є дозозалежним. Поки не ясно, яке з двох речовин відповідально за ці судоми - іміпенем або циластатин. Изза цих побоювань имипенем-циластатин в педіатрії застосовувався обмежено. Проте в даний час іміпенем циластатин регулярно використовується як засіб першого вибору при лікуванні інфекцій, викликаних ентеробактеріями, і внутрішньочеревних інфекцій. Про судомах при лікуванні меропенемом до теперішнього часу повідомлень не було.

Показання до використання карбапенемів:

  • внутрішньочеревні інфекції, викликані комбінацією аеробних і анаеробних мікроорганізмів;
  • ускладнені інфекції м'яких тканин;
  • інфекції у іммунонесостоятельних пацієнтів, включаючи новонароджених;
  • інфекції, викликані ентеробактеріями.

Клінічна ефективність іміпенемаціластатіна при лікуванні названих інфекцій досить висока і становить понад 70%. Використання, в цілому, не супроводжується серйозними побічними явищами, проте іноді спостерігалися нудота і блювота; даний ефект пов'язаний найчастіше зі швидкістю інфузії.

Представник групи карбапенеми - меропенем, так само, як іміпенем \ циластатин, характеризується досить широким спектром антимікробної дії. Випробування за участю більш ніж 6 тис. Дорослих показали, що він є надійним антибіотиком, причому побічна дія спостерігається рідко, судоми при використанні не виникають. Досліджень, присвячених фармакокінетики і ефективності меропенему у дітей, які страждають на інфекційні захворювання, ще недостатньо, проте їх результати, зокрема, отримані при лікуванні менінгіту, цілком задовільні.

Великою перевагою обох карбапенемів є стійкість до ®-лактамаз широкого спектра дії. Згідно з наявними даними, використовуються наступні дозування: іміпенем-циластатин внутрішньовенно по 15-25 мг / кг (дітям) та по 0,5-1 г (дорослим) 4 рази на день; меропенем внутрішньовенно по 40 мг / кг (дітям) та по 1 г / кг (дорослим) 3 рази в день.

монобактами

Загальна характеристика. Найбільш широко використовуваний в даний час антибіотик з групи монобактами азтреонам був зареєстрований вже в кінці 80 # 8209; х років, однак клінічна доцільність застосування цього засобу для лікування різних інфекцій була оцінена лише на початку 90 # 8209; х років. Препарат володіє декількома унікальними якостями, завдяки яким займає особливе місце серед антибіотиків. При його використанні дуже рідко виникають побічні явища. Разом з тим препарат не вступає в перехресні взаємодії з іншими ®-лактамними антибіотиками, дуже ефективний проти грамнегативних мікроорганізмів, включаючи P.aeruginosa. Механізм дії подібний до такого пеніцилінів, які, як відомо, гальмують синтез бактеріальної клітинної стінки.

Антимікробна активність. Азтреонам є бактерицидним антибіотиком, особливо активним проти грам негативних мікро; грампозитивнімікроорганізми і анаероби до нього нечутливі. Чутливі до азтреонаму наступні бактерії: Enterobacteriaceae. включаючи E.coli, Klebsiella pneumoniae. види Proteus. включаючи Proteus mirabilis і Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri і Serratia marescens. проявляє також високу активність in vitro та in vivo проти P.aeruginosa. але не проти інших видів Pseudomonas. Види Acinetobacter. в загальному, резистентні до азтреонаму. Іншими високо чутливими грамнегативними мікроорганізмами є H.influenzae. N.gonorrhoeae. а також види Salmonella і Shigella.

Фармакокінетика. Період напіврозпаду у дорослих становить близько 2 год. А у недоношених новонароджених збільшується майже до 5 ч. Активність зв'язування з білками у азтреонаму становить приблизно 56%. Після внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення відбувається тривала дифузія в тканини; азтреонам добре проникає в ликворное простір у пацієнтів з бактеріальним менінгітом. Концентрація в сечі становить більше 100 мкг / мл через 24 год. Після внутрішньовенного введення, високі концентрації досягаються також в жовчі, перитонеальній, синовіальній і «волдирная» рідинах. Концентрація в мокроті нижче (2-5%), а в материнському молоці дуже низька (менше 1%). Елімінація азтреонаму відбувається в основному через нирки шляхом активної канальцевої екскреції. Виведення також частково здійснюється за допомогою метаболізму в печінці.

Показання до застосування азтреонаму:

  • важкі інфекції, викликані грамнегативними бактеріями, резистентними до аміноглікозидів або ®-лактамнихантибіотиків широкого спектра;
  • інфекції, викликані грамнегативними мікроорганізмами, у пацієнтів з алергією до ®-лактамних антибіотиків;
  • ті ж інфекції - у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок;
  • викликаний грамнегативними мікроорганізмами сепсис у новонароджених;
  • ендобронхіальние інфекції, викликані P.aeruginosa. у пацієнтів з муковісцидозом;
  • ускладнені інфекції сечових шляхів, спричинені грамнегативними мікроорганізмами (як альтернатива лікуванню аміноглікозидами або ®-лактамними антибіотиками);
  • бактеріальний менінгіт, викликаний грамнегативними мікроорганізмами (як альтернатива лікуванню цефалоспоринами третього покоління).

Клінічні випробування. Ефективність і надійність лікування азтреонамом інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, зокрема у дітей, показана в багатьох дослідженнях. Нещодавно документована ефективність азтреонаму при лікуванні сепсису у новонароджених і бактеріального менінгіту, викликаних грамнегативними мікроорганізмами; побічні явища спостерігалися рідко.

Азтреонам є прекрасною альтернативою аминогликозидам або ®-лактамнихантибіотиків широкого спектру дії при лікуванні важких інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами, зокрема, у новонароджених.

глікопептиди

Загальна характеристика. В даний час зареєстровані два антибіотики з групи глікопептидів: ванкоміцин і тейкопланін. Ванкоміцин був розроблений ще в 1956 р але тоді реєстрація була проведена за відсутності результатів адекватних токсикологічних і фармакологічних досліджень. Спочатку на підставі клінічних спостережень було прийнято вважати, що ванкоміцин має високу нефро- і ототоксичність, проте пізніше в експериментах на тваринах і в клінічних дослідженнях це не було підтверджено. Використання ванкоміцину протягом перших днів може супроводжуватися анафилактической реакцією, викликаної вивільненням гістаміну. Цю реакцію також називають синдромом «червоного людини» (від англ. «Redman»).

Тейкопланін - порівняно недавно розроблений глікопептидні антибіотики, який може використовуватися в якості альтернативи ванкомицину при лікуванні грампозитивних інфекцій, зокрема, викликаних резистентними до метициліну мікроорганізмами. На противагу ванкомицину, він у високому ступені зв'язується з білками сироватки (понад 70%) і має досить тривалий період напіврозпаду в сироватці (більше 50 год). Тейкопланін можна вводити як внутрішньовенно, так і внутрішньом'язово 1 раз день; при його використанні побічні явища спостерігаються рідше, ніж при застосуванні ванкоміцину.

Антимікробна активність. Активність обох препаратів приблизно однакова і спрямована проти S.aureus. коагулазонегатівних стафілококів, стрептококів і клостридій. Обидва препарати також активні проти метіціллінрезістентних стафілококів.

Фармакокінетика. Період напіврозпаду варіює від 33,7 ч. У недоношених до 2 ч. У старших дітей і дорослих. Так само, як і при використанні інших антибіотиків, у новонароджених необхідно істотне зниження дози ванкоміцину. Оральна абсорбція тейкопланіну недостатня, тому його так само, як ванкоміцин, можна вводити тільки внутрішньовенно. Винятком є ​​оральне лікування псевдомембранозного коліту. Тейкопланін, на противагу ванкомицину, можна вводити також внутрішньом'язово, при цьому не виникають скарги на біль. Період остаточного напіврозпаду тейкопланіну варіює в різних дослідженнях від 32 до 130 ч. Ці та інші спостереження ще раз підтверджують, що тейкопланін повільно дифундує в тканини, високі концентрації були виявлені в легенях і кістках, печінці, нирках, надниркових залозах, селезінці і м'яких тканинах. У спинномозкову рідину проникає повільно і погано, виведення відбувається, головним чином, через нирки. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідний індивідуальний підбір дози.

Клінічні випробування. Проведені дослідження показали, що тейкопланін, що вводиться 1 раз в день, надійний і ефективний при лікуванні грампозитивних інфекцій у новонароджених та більш старших дітей, зокрема, при лікуванні інфекцій м'яких тканин і стафілококових інфекцій у новонароджених.

Тейкопланін є хорошою альтернативою ванкоміцину при лікуванні грампозитивних інфекцій. Хороший профіль надійності і можливість введення 1 раз на день внутрішньом'язово поряд з високою ефективністю і безпекою роблять це засіб вельми зручним для поліклінічного використання, наприклад, при лікуванні інфекцій кісток і м'яких тканин.

Не так давно був синтезований і введений в клінічну практику новий напівсинтетичний глікопептид дальвабанцін. Вивчення його антистафилококковой активності показало наявність бактерицидних властивостей препарату щодо метицилін-чутливих і метицилін-резистентних штамів S.аureus. При порівнянні різних режимів дозування дальвабанціна показано, що призначення 2 рази на тиждень добре переноситься хворими і має високу клінічну ефективність в лікуванні грампозитивних інфекцій. Результати виявилися настільки переконливими, що дозволили зробити висновок про доцільність проведення досліджень з вивчення ефективності препарату при режимі дозування всього раз в тиждень.

оксазолідінони

Лінезолід (Зивокс) є першим представником оксазолідінонов - нового класу синтетичних антибактеріальних препаратів. Володіє переважно бактеріостатичний ефект і вузьким спектром активності. Головне клінічне значення лінезоліду полягає в дії на грампозитивні коки, стійкі до багатьох інших антибіотиків, в тому числі на MRSA (метицилін), пеніціллінорезістентние пневмококи і ванкоміцинорезистентності ентерококи. Наявність внутрішньовенної та пероральної лікарських форм дозволяє використовувати лінезолід для ступінчастою терапії.

Спектр активності. коки: стафілококи S.аureus (включаючи MRSA), коагулазонегатівние стафілококи; стрептококи, в тому числі спороутворюючі - клостридії (крім C.difficile), неспорообразующие - пептострептококки, превотелли, деякі штами B.fragillis. Грамнегативна флора до оксазолідінам стійка.

Фармакокінетика. Добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті, біодоступність (близько 100%) не залежить від їжі. Швидко розподіляється в тканинах, які мають хороше кровопостачання, метаболізується в печінці. Виводиться з сечею переважно у неактивному стані. Період напіввиведення становить 4,5-5,5 год. Причому істотно не змінюється при порушенні функції печінки або нирок.

Небажані реакції. В цілому, препарат добре переноситься. У окремих пацієнтів можуть відзначатися диспепсичні явища, порушення смаку, головний біль, помірна гематотоксичность (оборотна анемія, тромбоцитопенія), транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ і лужної фосфатази.

Лікарські взаємодії. Лінезолід є слабким інгібітором моноамінооксидази, тому іноді може посилювати прессорний ефект деяких симпатомиметиков (допаміну, псевдоефедрину та ін.).

Показання. Стафілококові і пневмококові інфекції - при стійкості до інших антибіотиків: інфекції нижніх дихальних шляхів - позалікарняна і нозокомиальная пневмонія; інфекції шкіри і м'яких тканин; ентерококові інфекції, викликані ванкоміцинорезистентності штамами E.faecalis або E.faecium.

Дозування. Дорослі: всередину (незалежно від їжі) або внутрішньовенно по 0,4-0,6 г кожні 12 год. Діти: старше 5 років - всередину 20 мг / кг / сут. в 2 прийоми, незалежно від їжі.

Форми випуску. Таблетки по 0,4 г і 0,6 г; гранули для приготування суспензії 100 мг / 5 мл; розчин для інфузій (2 мг / мл) у флаконах по 100, 200 і 300 мл.

Сучасна клінічна фармакологія складна й різноманітна, арсенал лікарських препаратів великий і багатоликий. Тому своєчасне поповнення і вдосконалення отриманих знань настійно необхідно. Рекомендація Сенеки «Non scholae, sed vitae discimus» ( «Вчимося не для школи, а для життя», лат.) Дуже актуальна і в наш час.

(Л І Т Е Р А Т У Р А)

Нові антибіотики в клінічній практиці