лабораторія пам’яті

ХВОРОБА АЛЬЦГЕЙМЕРА: ПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА, ЛІКУВАННЯ

Чл.-кор. РАМН, професор М.М. Яхно, к.м.н. І.С. Преображенська
ММА імені І.М. Сеченова

Дослідження патогенезу та патоморфології БА на сьогоднішній момент з великою вірогідністю свідчать, що БА, швидше за все, гетерогенна в патогенетичному відношенні [2, 21]. Так, одна з гіпотез виникнення БА базується на інтрацеребральному відкладення амілоїду, що характерно, однак, далеко не для всіх випадків БА. Интрацеребрально відкладення патологічного амилоидного білка, або бета-амілоїд-протеїну (АП) [25, 26, 40], крім БА, можливо при синдромі Дауна, вроджених церебральних гематомах з амілоїдозом типу Dutch і нормальному старінні [14]. АП є нерозчинним дериватом великого трансмембранного глікопротеїну, або попередника амілоїдного білка (amyloid precursor protein, APP). Механізм відкладення АП на даний момент невідомий. Одна з пропонованих гіпотез - точкова генна мутація, в результаті чого утворюється патологічний АП [25, 47]. Однак, ця гіпотеза на даний момент не є повністю доведеною.
Можна відзначити ряд факторів, що призводять до переходу розчинного АРР в нерозчинний АП. Це, зокрема, зсув рН міжклітинної середовища в кислу сторону, недостатність процесів мітохондріального окислення, підвищення вмісту вільних радикалів. M.D.Smyth і співавт. [39] припускають, що при БА має місце зниження активності лізосомальних гідролаз, що, в свою чергу може бути причиною порушеною резорбції АП; проте, в літературі, присвяченій патоморфології БА, наводяться й протилежні результати [36].
Фібрилярний амілоїд відкладається в стінках церебральних судин і в паренхімі головного мозку у вигляді т.зв. "Сенильних бляшок". Відкладення амілоїду призводить до загибелі нейронів, що знаходяться поруч з сенільного бляшками. Одна з гіпотез, що пояснюють цей феномен - активація АП кальцієвих нейрональних каналів, зі зростанням змісту внутрішньоклітинного кальцію, і розвитку вільнорадикального окислення нейрональних мембран [44]. A.J. Anderson і співавт. [5] припускають, що нейрональная і ненейрональная загибель клітин при БА - результат експресії генів-індукторів апоптозу (c-jun) за рахунок впливу АРР і АП, що цілком узгоджується з активацією NMDA-рецепторів з подальшим збільшеним входом Са 2+ в клітину, і розвитком вільнорадикального окислення.
Можливо також і пряма токсична дія амілоїду на гліальні структури. А.McRae і співавт. [32] експериментально було показано, що при БА макрофаги мікроглії активуються в результаті імовірно прямої токсичної дії амілоїду. Ці дані підтверджуються і іншими дослідниками [29]. Результатом активації мікроглії може бути деструкція нейронів. R.B.Banati і співавт. [6] наводять результати, що свідчать про здатність активованої мікроглії при БА de novo синтезувати АП, що, відповідно, може забезпечити циклічність і прогредиентность патологічного процесу.
Останні дослідження свідчать про можливе залучення білка комплемента в класичний шлях, що приводить до утворення сенильних бляшок [39]. Сферичний протеїн SP 40,40 системи людського комплементу в різних формах входить до складу АП, і здатний через мембрану атакувати комплемент, також містить S-протеїн. Активація класичного каскаду комплементу реалізує лізис клітин. У поєднанні з реактивними змінами мікроглії і збільшенням вмісту цитокінів, ці зміни, в свою чергу, можуть призводити до розвитку нейрональної дегенерації. За даними A.Afagh і співавт. [3], сенільні бляшки, позитивні на наявність комплементу, типові для БА і не зустрічаються в відсутність деменції. З наявністю комплемент-позитивних амілоїдних відкладень корелюють мікрогліальних реактивність і астрогліоз.
Іншим характерним морфологічним ознакою БА є внутрішньоклітинні інтранейрональние сплетення, що представляють собою змінені мікротубули цитоскелету. Основний склад нейрофібрилярних сплетінь - гіперфосфорілірованний тау-протеїн (тау-П). Нейрофібрилярних сплетення не є в строгому сенсі морфологічним критерієм БА; їх наявність описано при різних церебральних дегенерациях (фронт-темпоральна атрофія, прогресуючий над'ядерний параліч і ін.) [24]. Більшість дослідників на справжній момент заперечують самостійну патогенетичну значимість тау-П; швидше за все, нейрофібрилярних сплетення є наслідком масивної і генералізованої смерті клітин мозку [34].
Одне з можливих складових патогенезу БА - утворення патологічних форм аполіпопротеїну Е. Так, за даними T.Lehtimaki і співавт. [27], ймовірність захворювання БА в 18 разів зростає в осіб, що носять гетеро або гомозиготні форми аполипопротеина Е є4. Ці дані підтверджують і інші дослідники [45]. Висока спорідненість патологічних форм аполіпопротеїну Е до амилоидного білку, і участь в транспорті тау-П, можливо, сприяє розвитку характерних для БА морфологічних змін.

Патоморфологія і клінічні прояви

Виходячи з патогенезу БА, терапія даного захворювання може здійснюватися в декількох напрямках (рис.1). Так, можливе застосування препаратів, що блокують утворення і відкладення амілоїдного білка. З огляду на нейротоксическое дію амілоїду, аполіпопротеїну Е4, і розвиток окисного стресу в патогенезі БА доцільно застосування препаратів, що надають нейропротектівний ефект. Передбачуваний імунну відповідь з розвитком мікрогліальних реакції і залученням белка комплементу в патологічний процес диктує необхідність призначення імуномодуляторів. І, нарешті, дефіцит ацетилхоліну, що лежить в основі когнітивних порушень при БА є підставою для призначення холінергічних препаратів.

Препарати, що впливають на амілоідогенез
Зменшити патологічне вплив амілоїду можна в результаті застосування препаратів, що впливають як на освіту даного білка, або зменшують його відкладення в речовині головного мозку. На даний момент робляться спроби розробити лікарські засоби, що блокують секретази - ферменти, що беруть участь в амілоідогенезе. Оцінка ефективності цих препаратів знаходиться в стадії експериментального вивчення, однак, слід зазначити, що в експерименті вони показали хороший ефект щодо гальмування вироблення патологічного амилоидного білка [17].
Обговорюється застосування ліпостатінов для лікування БА [44]. Відомо, що холестерин включається в метаболізм амілоїду і формування амілоїдних бляшок. Таким чином, зниження рівня холестерину може бути корисним для пригнічення амілоідогенеза на етапі його відкладення в речовині головного мозку. Дані препарати поки не набули широкого поширення для лікування БА.

імуномодулюючі препарати
З огляду на можливе формування патологічного імунної відповіді при БА, в даний час проводяться численні клінічні випробування препаратів, що мають імуномодуляторним ефектом. Так, робиться спроба використання стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів (індометацин, преднізолон, диклофенак) для лікування БА. На жаль, жодне з цих лікарських засобів не показало переконливою ефективності в терапії БА [44]. Однак, на даний момент розроблено нове покоління імуномодулюючих засобів - інгібітори циклооксигенази (рофекоксиб, напроксен). Включаються безпосередньо в патогенез БА, ці препарати при проведенні клінічних випробувань показали свою ефективність. Так, застосування зазначених лікарських засобів протягом тривалого часу (1 рік) вірогідно сповільнило прогресування захворювання [17]. Слід зазначити, що, впливаючи на прогресування захворювання, ці препарати не надають терапевтичної дії на виразність клінічних проявів БА.

холінергічні препарати
Виходячи з передбачуваного патогенезу БА, дефіцит ацетилхоліну лежить в основі когнітивних порушень і опосередковує вираженість і характер клінічних проявів захворювання. В силу цього, холинергические препарати на даний час є основною фармакотерапевтичної групою, що використовується для симптоматичного лікування БА [44]. Слід зазначити, що ці препарати на ранніх стадіях захворювання можуть надавати і патогенетичний ефект, оскільки початкова загибель нейронів базального ядра Мейнерта і супутній холінергічний дефіцит опосередковують деафферентаціонние дегенерацію нейронів кори скронево-тім'яно-потиличних відділів. Передбачається також і можливий нейропротектівний ефект цих лікарських засобів, оскільки вони можуть надавати опосередкований вплив на амілоідогенез.
В основному на даний момент в лікуванні БА використовуються інгібітори холінестерази. Останнє покоління цих лікарських засобів відрізняється пролонгованим ефектом і може призначатися один (донепезил) або два (ривастигмін, галантамін) рази на добу.
Один із сучасних холінергічних препаратів для лікування БА - ривастигмін [42]. Дія препарату здійснюється через блокаду ацетилхолінестерази і бутірілхолінестерази - ферментів, що руйнують ацетилхолін в синаптическом просторі. Період напіввиведення препарату становить близько 12 годин, в силу чого він може призначатися двічі на добу.
При початку лікування ривастигмін доза препарату повинна підніматися поступово для забезпечення кращої переносимості препарату. Стандартною схемою є підвищення дози ривастигмина на 3 мг на добу через кожні два тижні. Мінімальна добова доза становить 3 мг, максимальна - 12 мг. Як, правило, доза препарату піднімається до тієї пори, поки вона добре переноситься пацієнтами. Найбільш частими побічними реакціями є нудота і блювота. Ці реакції обумовлені безпосередньо холінергічних дією препарату, хоча, можливо, мають і центральний генез. Препарат метаболізується в печінці і робить деякий гепатотоксична дія, в силу чого при лікуванні ривастигмін необхідний контроль рівня печінкових трансаміназ у крові.
Лікування ривастигмін, як і іншими холинергическими препаратами, має здійснюватися постійно, оскільки раптова відміна препарату може призвести до різкого наростання когнітивного дефіциту. Слід зазначити, що позитивний ефект препарату, незважаючи на прогресування захворювання, зберігається досить тривалий час.
В даний час передбачається, що ривастигмін може бути ефективним не тільки при БА. Зокрема, при судинної деменції на тлі тривалого застосування даного препарату (12 місяців і більше) також відзначається позитивний ефект у вигляді зменшення вираженості когнітивних порушень. Невідомо, однак, являются чи описані випадки «чистої» судинною деменцією або мікст судинної деменції і БА. З іншого боку, деякі дослідники свідчать, що ривастигмін, крім холінергічного дії, може надавати і метаболічний ефект в результаті зростання церебрального кровотоку в лобових, скроневих і потиличних областях [43]. Таким чином, можна припустити, що ривастигмін робить позитивний вплив на кровообіг головного мозку і, відповідно, може застосовуватися при когнітивних порушеннях, які розвинулися в результаті церебральної дисциркуляции.
Призначення ривастигмина обгрунтовано і при інших деменція, що супроводжуються холинергическим дефіцитом. Так, ривастигмін робить позитивний ефект на когнітивні функції при деменції з тільцями Леві (ДТЛ) - нейродегенеративних захворюванні, при якому дефіцит ацетилхоліну можливо, виражений навіть трохи більше, ніж при БА. Застосування ривастигмина при ДТЛ призводить до зменшення вираженості когнітивного дефіциту, а також до зменшення вираженості марення і галюцинацій. Зазначений ефект може вказувати на те, що в основі розвитку галлюцинаторного синдрому при ДТЛ лежить порушення сприйняття на тлі холинергического дефіциту. Призначення ривастигмина при БА також призводить до зменшення вираженості поведінкових порушень і зниження вираженості таких симптомів, як марення, депресія, агресія або апатія.
Слід зазначити, що на лікування ривастигмін, однак, відповідають не всі пацієнти БА. Так, в середньому терапевтичний ефект відзначається у 40-50% пацієнтів. Можливо, відсутність ефекту від призначення холінергічних препаратів обумовлено генетичної гетерогенність БА. У будь-якому випадку, ще належить окреслити той спектр симптомів, який при БА достовірно піддається лікуванню холінергічних препаратами.

Таким чином, найбільш правильною є комплексна терапія БА. Одночасне застосування засобів, що мають нейропротектівним і холінергічних дією, дозволить одночасно проводити корекцію когнітивних порушень і впливати на прогресування захворювання. Призначення гормональних і протизапальних препаратів також може бути виправданим для уповільнення прогресування захворювання, особливо на ранніх стадіях БА. Антіамілоідная стратегія і спроби патогенетичного лікування БА представляються найбільш фундаментальними, однак поки ще перебувають на рівні експериментальних розробок. Тим, не менше, існуючі результати створюють базу для оптимістичного прогнозу, що ефективне лікування БА може бути доступним, можливо, в найближчому майбутньому.