Класифікація моногенних хвороб

Моногенні захворювання надзвичайно різноманітні за фенотипическим проявам, тому, класифікація їх можлива за певними критеріями, що використовуються лікарями різних спеціальностей при роботі з моногенними хворобами.

Лікарям-генетикам зручно покласти в основу класифікації моногенних хвороб тип спадкування, який при інформативною родоводу дозволяє звузити діагностичний пошук в каталогах і атласах спадкових хвороб в 2 при аутосомних або майже в 10 разів при зчеплених зі статтю синдромах, розрахувати величину генетичного ризику, визначити генетичний прогноз в родині. Недоліком є ​​велика частота спорадичних випадків спадкових хвороб і неможливість визначити тип спадкування, а також різні типи успадкування (і відповідно різні генні дефекти) при подібних фенотипах.

Лікарям-клініцистам зручна так звана клінічна класифікація, тобто по переважного ураження будь-якого органу або системи. Недоліком є ​​полисистемность і поліорганность більшості моногенних синдромів, а також переважні поразки різних органів в рамках однієї нозології.

Для лікарів біохіміків-генетиків зручна «біохімічна» класифікація, яка, в першу чергу, ділить все моногенні хвороби на дві нерівні групи захворювань з виявленим і невиявленим первинним біохімічним дефектом. Незважаючи на всі успіхи сучасної біохімічної генетики, захворювань з невиявленим біохімічним дефектом у багато разів більше, ніж захворювань з виявленими біохімічним дефектом, що є недоліком даної класифікації.

Патогенетична класифікація моногенних хвороб поділяє їх на групи, в залежності від основного патогенетичного ланки: порушення обміну речовин, порушення морфогенезу, комбінація цих компонентів.

Спадкові хвороби обміну (НБО) - одна з найбільш численних і добре вивчених груп моногенних хвороб людини. В основі патогенезу цієї групи захворювань лежать порушення певних біохімічних процесів з накопиченням будь-яких метаболітів, або з недоліком кінцевих продуктів реакції. При всій різноманітності НБО можна виділити загальні клінічні ознаки, які об'єднують їх в одну групу:

· Затримка психомоторного розвитку у дітей раннього віку (розумова відсталість у дітей старше 3 років);

· Неврологічні порушення: судоми, підвищений або знижений м'язовий тонус, спастичні парези, мікроцефалія, атаксія, міопатія та ін .;

· Диспепсичні розлади, непереносимість окремих продуктів і лікарських препаратів, порушення кишкового всмоктування (мальабсорбція);

· Порушення фізичного розвитку - недостатня або надмірна маса тіла, неправильний ріст, деформації кісток тулуба і кінцівок;

· Специфічний колір і запах сечі (тіла);

· Катаракта, інші порушення зору і слуху;

· Гепатоспленомегалия, тривала жовтяниця новонароджених, цироз печінки;

· Зміна кольору і структури волосся, шкірні прояви;

· Синдром раптової смерті.

Під множинними вродженими вадами розвитку (МВПР) розуміють комплекс з двох чи більше не індукованих один одним вад розвитку в різних системах. Про синдромах МВПР можна говорити в разі стійкого поєднання вад розвитку у двох і більше хворих.

В основі синдромів МВПР можуть лежати хромосомні порушення (як числові, так і структурні), генні мутації і дію на плід несприятливих факторів зовнішнього середовища (тератогенів).

Дуже часто використовується термін «нехромосомной синдроми», не зовсім коректний, але зручний для позначення синдромів МВПР, не пов'язаних з патологією хромосом.

Діагностика нехромосомной синдромів МВПР складніше, в порівнянні з діагностикою хромосомних МВПР. Точна діагностика моногенних синдромів МВПР можлива тільки при молекулярно-генетичних методів дослідження. 20% нехромосомной синдромів МВПР є рецессивно-успадковані форми з високим ризиком повтору в сім'ях. З урахуванням всіх типів успадкування, сумарний ризик повторення в сім'ях нехромосомной синдромів досягає 10%. Це зайвий раз підкреслює важливість діагностики нехромосомной синдромів.

Група моногенних синдромів МВПР, на частку яких припадає близько 40% від усіх випадків синдромів нехромосомной етіології, представлена ​​найбільшою кількістю нозологічних форм, що досягає декількох сотень. Чисельно рецессивно і домінантно успадковані форми рівні.

Число відомих синдромів МВПР дуже великий і постійно виділяються все нові і нові форми. Про новий синдромі можна думати при виявленні незвичайного комплексу вад у кількох членів однієї сім'ї і при виявленні незвичайного комплексу вад у кількох хворих з різних сімей.

5.3. Характеристика найбільш частих моногенних форм

ФКУ - генетично гетерогенне захворювання. Уже описані близько 10 різних генів і понад 200 мутацій, які призводять до гіперфенілаланінемії з різноманітною клінічною картиною від важкої злоякісної форми до легких транзиторних станів з відсутністю клінічних проявів. На частку класичної ФКУ з дефектом ферменту фенілаланінгідроксилази (ген локалізований на 12 хромосомі) припадає близько 98% всіх випадків захворювання. Одна з найбільш важких форм ФКУ пов'язана з дефектом ферменту дігідроптерідінредуктази (ген локалізований на 4 хромосомі) і є діеторезістентной, тобто ефекту тільки від дієти з обмеженням фенілаланіну не настає. В даному випадку необхідна комбінована терапія кофактором і біогенними амінами. Важливо відзначити, що активність ферменту фенілаланінгідроксилази, що становить 10% нормальної, забезпечує нормальне соматичне і розумовий розвиток без спеціальної дієти (ГФА). Описано стійкі клінічні поєднання ГФА зі склеродермією. Відомі випадки, коли люди з ФКУ (рівень фенілаланіну в крові більше 20 мг%), що не піддавалися ніякому лікуванню, мали нормальний розумовий розвиток. Розробляється ферменто- і генотерапія.

У зв'язку з успіхами лікування ФКУ дорослі здорові гомозиготи по дефектному гену отримали можливість вступати в шлюб і мати дітей. Було відмічено, що потомство чоловіків було здорове (гетерозиготи), або мало ФКУ (гомозиготи) з перспективним лікуванням дієтою. Потомство жінок, незалежно від генотипу, мало внутрішньоутробну затримку росту, мікроцефалія, вроджені вади серця, що розвиваються з віком олігофренію, іноді судоми або спастичні паралічі. Такий патологічний комплекс визначили як «материнський ефект ФКУ». Зрідка описані пороки розвитку скелета, шлунково-кишкового тракту, очей, селезінки і легень, частіше - атрезії стравоходу. Жінок з ФКУ відрізняє підвищена частота самовільних абортів. Надалі було встановлено, що на розвиток плода впливає висока концентрація фенілаланіну і його метаболітів (кетокислот) в крові матері. Для профілактики «материнського впливу» на плід всім ураженим жінкам призначають сувору дієту з різким обмеженням фенілаланіну. Причому ефект від дієти відзначається тільки в тому випадку, якщо жінка починає дотримуватися її за кілька місяців до планованого зачаття. Фактично до вагітності жінці слід перейти на безбілкову дієту, а з моменту встановлення вагітності включати в раціон білковий гідролізат з мінімальною кількістю феніаланіна, використовувані для дієтотерапії новонароджених з ФКУ, і постійно стежити за рівнем фенілаланіну в крові, хоча за цим критерієм неможливо точно передбачити прогноз здоров'я дитини. Необхідно відзначити, що навіть дотримання елімінаційної дієти, не є гарантією народження здорового потомства, але істотно збільшує ймовірність такого події. У нашій країні немає державної програми для вагітних з ФКУ, тому безкоштовне забезпечення цього контингенту відповідними дієтичними продуктами не передбачено. Подібні проблеми з розвитком мікроцефалії у потомства спостерігаються у клінічно здорових жінок з ГФА. В даному випадку тактика лікувальних заходів така ж, як і для жінок з ФКУ.