Гормональна терапія в онкології

• Вступ
• Типи гормональної терапії
• Прогнозування ефективності гормональної терапії
• Резистентність до гормональної терапії
• Спірні питання

Принципи гормональної терапії злоякісних пухлин:

• домогтися по можливості зниження вмісту гормону, стимулюючого клітинну проліферацію, або блокувати зв'язування гормону з клітинними рецепторами;
• придушити клітинну проліферацію і індукувати запрограмовану смерть клітин пухлини.

Вплив гормональної терапії зазвичай обмежується органом-мішенню конкретного гормону, тому побічні ефекти, пов'язані з порушенням функцій інших органів, виникають рідко. Именно этим обусловлена лучшая переносимость гормональной терапии по сравнению с химиотерапией. Крім того, гормональна терапія навіть при поширеному пухлинному процесі може дати стійкий протипухлинний ефект. Проте, іноді пухлина, що розвинулася в гормонально-залежному органі, виявляється резистентної до гормональної терапії з самого початку або при рецидивуванні або поступово втрачає чутливість до гормональних препаратів в процесі лікування. Так, більшість хворих на рак молочної залози і рак простати, які не чутливих до гормонів, вмирають.

Пухлини, чутливі до гормонів

• рак молочної і простати, рак ендометрія;
• рак нирки, менінгіома. Пептидні гормони:
• рак щитовидної залози, нейроендокринні пухлини, карціноіди.

Типи гормональної терапії

Абляція ендокринної залози

При далеко зайшов раку молочної залози у жінок в постменопаузі стали виконувати гіпофізектомія і адреналектомію, враховуючи, що в постменопаузі естрогени утворюються в надниркових залозах. Клінічний ефект після цих втручань відзначений у третини хворих, проте операція пов'язана з високим ризиком ускладнень і, крім статевих гормонів, усуває секрецію і інших гормонів. Досягнення клінічного ефекту відбувається далеко не у всіх хворих, і незворотні порушення гормонального профілю після видалення ендокринного органу стали поштовхом до розробки альтернативних методів лікування, зокрема медикаментозного, який більш специфічний, викликає оборотні зміни гормонального фону. Так що, якщо медикаментозна терапія виявляється неефективною, скасування препаратів призводить до відновлення нормального вмісту гормону і тим самим дозволяє попередити серйозні побічні ефекти.

Лікування високими дозами агоністів гормонів

Аналогічний механізм дії при гормонально-залежних пухлинах лежить в основі протипухлинного ефекту фармакологічних доз таких статевих гормонів, як:

• прогестини (медроксипрогестерон і мегестрол);
• андрогени (тестолактон і флуоксиместерон).

Нижчі, фізіологічні дози цих гормонів можуть прискорити зростання пухлин.

Поряд зі специфічною дією цих гормонів, що виявляється в зниженні чутливості рецепторів в органах-мішенях, ці препарати можуть надавати неспецифічні ефекти і підвищують схильність до венозного тромбозу. Кроме того, назначение их сначала может усилить рост опухоли. Незважаючи на це, вони ефективні при клінічному застосуванні (наприклад, прогестини в високих дозах - при раку ендометрія і молочної залози).

Інгібування ферментів, які беруть участь в синтезі статевих гормонів

Цей підхід можна проілюструвати на прикладі інгібіторів ароматази. Ароматаза - фермент, що перетворює андрогени в естрогени, що представляє собою останню ланку в синтезі статевих гормонів. У жінок в постменопаузі естрогени утворюються в основному за ароматазному механізму. Тому інгібування ароматази - найбільш специфічний метод пригнічення синтезу естрогенів. Оскільки біосинтез естрогенів може відбуватися і в неендокріннимі тканини, наприклад жирової, а також пухлинної (особливо у жінок в постменопаузі), то за допомогою інгібіторів ароматази можна досягти більшого зниження вмісту естрогенів, ніж шляхом адреналектоміі.

• Стероїдний, або інгібітори I типу, - порушують зв'язування андрогену (субстрату) з каталітичним центром ферменту.
• Нестероїдний, або інгібітори II типу, - блокують систему, взаємодіють з ензимами цитохрому Р450.

Інгібітори ароматази I типу форместан і екземестан вважають «суїциднимі» інгібіторами, під дією ароматази вони розщеплюються на активні проміжні продукти, що блокують її. Біосинтез естрогенів може відновитися лише після утворення молекул ароматази de novo.

Антагоністи стероїдних статевих гормонів

Препараты этой группы блокируют эффекты половых гормонов, как правило, на уровне их рецепторов. Синтезовані антагоністи естрогенів, прогестінових і андрогенних рецепторів. Наиболее значительный опыт накоплен по применению антиэстрогена тамоксифена при раке молочной железы. Тамоксифен зв'язується з естрогенними рецепторами і блокує ефекти ендогенних естрогенів. Клінічний ефект більш імовірний при пухлинах, що мають естрогенні рецептори.

Тамоксифен викликає неповну блокаду трофічної дії естрогенів і може проявити частково естрогенную активність, особливо коли кількість ендогенних естрогенів низький. Цим обумовлено протективное дію тамоксифену на кістки (перешкоджає розвитку остеопорозу), а також небажаний стимулюючий ефект на проліферацію ендометрія, що може стати причиною утворення поліпів і (рідше) раку ендометрія. Отримано препарати з більш високою «чистої» антиестрогенної активністю, наприклад фулвестрант, повністю блокує регулюючий вплив естрогенних рецепторів на транскрипцію. Цей препарат може виявитися ефективним у деяких хворих на рак молочної залози у яких пухлина резистентна до тамоксифеном.

Анти-андрогени, такі як флутамид і казодекс, ефективні при раку простати. Анти-прогестини, такі як RU-486 і онапрістон, були використані для лікування раку молочної залози і ендометрію.

Вибір типу гормональної терапії

• Кастрація (хірургічна або медикаментозна).
• Блокада синтезу, наприклад ароматазной реакції.
• Блокада рецепторів статевих гормонів.
• Сумісна терапія.

Монотерапія та комбінована гормональна терапія

Виходячи з того, що поліхіміотерапія при багатьох пухлинах більш дієва, ніж моноторапія, можна вважати, що поєднана гормональна терапія також виявиться більш ефективною в порівнянні з монотерапією. Насправді в більшості випадків поєднане призначення кількох гормональних препаратів призводить лише до підвищення їх токсичності, без помітного збитку на ефективність лікування. Однак є кілька винятків з цього правила.

Рак молочної залози

При далеко зайшов раку молочної залози у жінок в пременопаузі кастрація в поєднанні з призначенням тамоксифена більш ефективна, ніж кожний з цих методів лікування окремо.

Одночасне призначення тамоксифена і інгібіторів ароматази при далеко зайшов раку не має будь-яких переваг перед призначенням тільки інгібіторів ароматази при далеко зайшов процесі або в ад'ювантноїтерапії.

При послідовній зміні типів гормональних препаратів після раніше безуспішною терапії далеко зайшов раку призначення другого і третього препаратів може виявитися ефективним.

Кастрація в поєднанні з призначенням анти-андрогенів не має істотних переваг перед виконанням тільки кастрації.

Додаткове призначення після кастрації анти-андрогенів при прогресуючому зростанні пухлини може виявитися ефективним.

Оскільки гормональна терапія ефективна не при всіх пухлинах, призначати її всім хворим без розбору - значить піддати хворих з резистентної пухлиною на невиправданий ризик побічних ефектів і відстрочити лікування іншими, можливо, більш ефективними методами, такими як хіміотерапія.

В даний час поки не виявлені абсолютні біомаркери, що дозволяють точно прогнозувати ефективність гормональної терапії. У разі раку молочної залози найбільш широко використовуваним провісником є ​​естрогенні рецептори (ЕР). У 60-75% хворих на рак молочної залози пухлина має ЕР, які виявляються біохімічними або імуногістохімічними методами. Далеко зайшли ЕР-позитивні пухлини піддаються гормональної терапії в двох третинах випадків, в той час як при ЕР-негативних пухлинах гормональна терапія ефективна менш ніж в 10% випадків. Найбільш часто до гормональної терапії чутливі пухлини, клітини яких експресують як естрогенні, так і прогестеронових рецептори (ПР). Більшість ЕР-негативних пухлин, чутливих до гормональної терапії, буває ПР-позитивним.

Відповідь на раніше проведену гормональну терапію і тривалість безрецидивного періоду дозволяють передбачити ефективність гормональної терапії другої лінії. Хоча прогресування пухлини на тлі терапії гормональним препаратом першого ряду свідчить про те, що вона виявиться щодо резистентної до інших гормональних препаратів, ефекту від гормональних препаратів другої лінії досягають в 30-40% випадків, а третій - в 20-30%.

Резистентність до гормональної терапії

Резистентність до гормональної терапії може бути первинною (відповідь на гормональну терапію відсутня з самого початку) і придбаної (незважаючи на первинний відповідь на гормональну терапію в процесі лікування пухлина знову починає рости). Механізмів резистентності кілька.

первинна резистентність

В результаті мутації починається гормонально незалежна проліферація пухлинних клітин з втратою гормональних рецепторів або без неї.

Шлях передачі гормонального сигналу зберігається, але сприйняття сигналу порушено (наприклад, через мутації гормонального рецептора).

Стимуляція негормонального шляху передачі сигналу, наприклад «перешкоди», пов'язані з наявністю рецепторів ряду факторів росту [в лабораторних умовах доведена можливість взаємного впливу ЕР і рецепторів епідермального фактора росту (РЕФР) при раку молочної залози].

придбана резистентність

Клональная селекція згаданих вище шляхів передачі сигналу.

Підвищене утворення гормонального рецептора або гормону.

Порушення взаємодії між гормоном і його рецептором, парадоксальна реакція клітини на дію антагоніста гормону (це підтверджено клінічними спостереженнями за хворими з далеко зайшли раком молочної залози, коли скасовують тамоксифен, і за хворими з далеко зайшли раком простати, коли скасовують блокатори андрогенних рецепторів).

Індукція ферментів, які беруть участь в біотрансформації антагоніста гормону, що призводить до зниження його внутрішньоклітинної концентрації.

Спірні питання

Тривалість ад'ювантноїтерапії

Якщо депріваціонних гормональна терапія цитостатична, але не цитотоксическая, переривати її не слід. Заперечення проти такого підходу - можливість розвитку резистентності до гормонального препарату при тривалому його застосуванні, пов'язаної з супутніми змінами фенотипу пухлинних клітин. Тому більшого ефекту можна досягти, скасовуючи одні препарати і продовжуючи гормональну терапію іншими препаратами, до яких відсутня перехресна резистентність.

Хіміогормональная терапія

Ефективність гормональної терапії і переваги комбінованої хіміотерапії дають підставу для призначення онкологічним хворим хіміогормональной терапії. Однак гормональні препарати, пригнічуючи ріст пухлинних клітин, можуть послабити дію хіміопрепаратів, активність яких проявляється переважно по відношенню до діляться клітинам. Обгрунтованість такого побоювання показана при проведенні ад'ювантної терапії хворих на рак молочної залози. Взагалі гормональну і хіміотерапію краще проводити послідовно, а не одночасно, причому гормональну терапію призначати після завершення хіміотерапії.