Еритропоез при анеміях вагітних

Еритропоез при анеміях вагітних.

Еритропоез і його регуляція під час нормальної вагітності

Для оцінки стану еритропоезу протягом нормальної вагітності на рівень ЕПО ми обстежили сироватки крові 31 вагітної жінки з нормальним перебігом гестаційного періоду (нормальні значення гемоглобіну протягом всієї вагітності, відсутність захворювань і обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу). Термін гестації на момент обстеження варіював від 5 до 40 (22,7 + 2,2) тижнів. вік жінок - від 18 до 35 (24,3 + 0,7) років. У I триместрі було обстежено 10 жінок, в II триместрі - 9 жінок і в III триместрі - 12 жінок. Була зареєстрована пряма залежність між рівнем сироваткового ЕПО і терміном гестації з коефіцієнтом кореляції r = 0,39 (p <0,05).

Дуже важливим і діскутабельним є питання про причини підвищення ерітропоетіческой активності під час нормальної вагітності. З огляду на, що гіпоксія є основним регулятором еритропоезу найбільш логічною є гіпоксична гіпотеза стимуляції кровотворення у вагітних. У першому триместрі вагітності нирковий кровообіг значно збільшується, що зумовлює рівень ендогенного ЕПО, який практично не відрізняється від такого у невагітних жінок. Проте в другій половині вагітності відбувається перерозподіл на користь матково-плацентарного кровообігу, кровотік в нирках знижується, що призводить до гіпоксії, стимуляції ДІФ і підвищеної продукції ЕПО. З іншого боку, доведеною є продукція ЕПО клітинами трофобласта. Однак роль плацентарного ЕПО в модуляції еритропоезу під час вагітності остаточно неясна. А виявлення ЕПО-Р на поверхні клітин трофобласта та ендотеліальних клітин фетоплацентарних кровоносних судин (які експресують ЕПО-Р, але не ліганд) свідчить про аутокрінним і паракрінних властивості ЕПО, що виробляється в плаценті. У зв'язку з цим основними функціями плацентарного ЕПО є забезпечення проліферації, диференціювання і виживання клітин трофобласта, а також фетоплацентарного ангіогенезу.

Важливу роль в процесах кровотворення у вагітних грає гормональна регуляція.

Ендокринна регуляція еритропоезу під час вагітності

Гормональна регуляція синтезу еритропоетину

Дані про регуляції синтезу ЕПО естрогенами в умовах гіпоксії суперечливі. Показано, що естрогени інгібують утилізацію ЕПО клітинами КМ, і потрібні великі дози ЕПО, щоб подолати це інгібування. У той же час в деяких тканинах, таких як матка і яєчники, естрогени індукують продукцію ЕПО. Призначення естрогенів оваріоектомірованним мишам індукує швидке минуще підвищення рівня ЕПО в матці. Однак індуковане гіпоксією підвищення рівня експресії маткової ЕПО мРНК відбувається тільки в присутності естрогенів.

Мабуть, це ніяк не пов'язано з шляхами, залученими в гипоксическую стимуляцію синтезу ЕПО в організмі. Оскільки рівень гіпоксичної індукції ЕПО мРНК в матці (в 2,5 рази) значно менше, ніж в нирках і головному мозку (в 30 разів), синтез ЕПО в матці в більшій мірі має відношення до процесів ангіогенезу в ендометрії. Тим не менш, деякі вважають, що підвищення рівня ЕПО під час вагітності може бути обумовлено збільшенням синтезу ЕПО в плаценті і яєчниках під впливом високої концентрації естрогенів у вагітних жінок. Навпаки, деякі дослідники показали, що жінки, які проживають високо над рівнем моря, мають гематокрит нижче, ніж чоловіки, що знаходяться в тих же умовах. Крім того, було показано, що збільшення гематокриту у оваріоектомірованних мишей, індуковане гіпоксією, істотно сповільнюється після введення їм естрадіолу. Mukundan Н. і співавт. показали, що гіпоксична індукція ЕПО in vivo знижується під впливом естрадіолу. Отже, рівень естрогенів може мати велике значення в системному відповіді організму на гіпоксію, впливаючи на адекватність продукції ЕПО ступеня анемії.

Цікаво, що пролактин, гормон біологічно подібний плацентарному лактогенного, також синергично підвищує ефект ендогенного ЕПО і, ймовірно, впливає на еритропоез під час лактації.

Чи можливий перенос еритропоетину через плаценту?

Згідно з наявними сьогодні даними ЕПО (ендогенний або екзогенний) практично не переходить через плаценту від матері до плоду і назад.

Дослідження на тваринах також показали, що перенесення ЕПО через плаценту неможливий.

Доведений в багатьох дослідженнях у людей і тварин факт непроникності плаценти для ЕПО має важливе практичне значення. Він дає підставу для використання рчЕПО при лікуванні АБ, оскільки виключає можливий негативний вплив препарату на плід.

Причини неадекватно низькою продукції еритропоетину при анеміях вагітних

Надлишкова продукція прозапальних цитокінів

Механізм дії ИНФ-γ був недостатньо ясний до тих пір, поки S. Taniguchi і співавт. не показали, що інгібуючий еритропоез ефект ИНФ-γ, крім власне гноблення продукції ЕПО, може бути пов'язаний і з редукцією ЕПО-Р на поверхні кістковомозкових еритроїдних клітин. Тим самим надлишкова продукція ІНФ-γ може бути причиною гіпопроліфератівного еритропоезу навіть у пацієнтів з підвищеним рівнем ЕПО.

гіперестрогенемія вагітних

Джерелом надлишкової продукції ІНФ-γ та інших прозапальних цитокінів можуть бути:

плацента в умовах гіпоксії (ішемії);
Т-лімфоцити, стимульовані різними інфекційними патогенами при ускладненій вагітності.

Вже на ранньому етапі розвитку вагітності в матково-плацентарної зоні відзначається скупчення імунокомпетентних клітин.

Можливо, підвищена продукція ІНФ-γ дійсно індукується і впливом естрогенів на Т-клітини, як це було показано Correale і співавт. Якщо це дійсно так, то ті випадки, коли гіперестрогенемія поєднується з високим рівнем ІНФ-γ можуть бути генетично детерміновані і пов'язані зі здатністю лімфоцитів до більш високої продукції прозапальних цитокінів у відповідь на адекватні стимули в цих випадках. Ймовірно, що рівень естрогенів у вагітних жінок також може бути генетично обумовлений. Добре відомо, що анемія у жінки під час першої вагітності часто повторюється і при наступних вагітностях.

Цікаво, що з 7 вагітних жінок з анемією і рівнем естрадіолу <4000 нг/л только у 1 (14,3 %) была ЖДА и у 6 (85,7%) не ЖДА (средний срок гестации — 16,4 + 2,72 нед.). Из 25 беременных женщин с анемией и уровнем эстрадиола> 8000 нг / л у 14 (56%) спостерігалася ЗДА і у 11 (44%) - не ЗДА (середній термін гестації - 22,1 ± 1,30 тиж.).

Роль гепцідіна в порушенні еритропоезу при анеміях вагітних

Освіта гепцідіна є ключовим фактором у розвитку анемії запалення. Є дані, що гепцідін здатний пригнічувати ерітропоетіческую активність КМ і відноситься до факторів, що обумовлюють неадекватно низьку продукцію ЕПО при анемії запалення. При ДЖ рівні гепцідіна в сироватці крові і сечі знижені, що направлено на підвищену абсорбцію заліза в кишечнику і мобілізацію заліза з депо. При запаленні продукція гепцідіна підвищена і призводить до обмеження всмоктування заліза з шлунково-кишкового тракту і блокаді його мобілізації з клітин ММС.

Щоб визначити і порівняти рівні продукції гепцідіна у вагітних і невагітних жінок ми досліджували сироваткові концентрації прогормона прогепцідіна (попередника гепцідіна в крові) з використанням комерційної тест-системи «ProHepcidin, DRG Diagnostic, USA» методом ELISA. Всього обстежили сироватки крові 13 невагітних жінок, в тому числі 7 здорових і 6 з ЗДА і 39 вагітних, включаючи 16 здорових і 23 з анемією, в тому числі 11 жінок з ЗДА і 12 - з анемією з нормальними показниками обміну заліза (НЕ ЗДА) .

Аналогічні дані ми отримали, визначивши сироваткові концентрації гепцідіна з використанням комерційних наборів «Hepcidin-25» (Human), виробництва «Peninsual Laboratories, LLS» (США) у 104 вагітних жінок з анемією, в тому числі у 74 з ЗДА і 30 з не ЗДА.

Сироваткова концентрація гепцідіна у вагітних з не ЗДА виявилася статистично достовірно вище, ніж при ЗДА (21,7 ± 7,1 мкг / л проти 1,9 ± 0,5 мкг / л, p <0,01).

Отримані дані вказують на роль запальних процесів в патогенезі анемій вагітних. Гепцідін грає ключову роль в розвитку анемії запалення. Причому проанеміческая роль гепцідіна полягає не тільки в порушенні регуляції метаболізму заліза, а й в його інгібуючий вплив на ерітропоетіческую активність. Таким чином, підвищені концентрації гепцідіна у ряду вагітних можуть свідчити про активацію запальної відповіді під час вагітності.