дозування ліків

  1. Ефективна концентрація (ЄС)
  2. Цільова концентрація (ТС)
  3. доза препаратів
  4. Раціональне дозування ліків
  5. Розрахунку підтримуючої дози
  6. Навіщо потрібні обсяг розподілу і час напіввиведення?
  7. Стратегія цільової концентрації
  8. Внесення індивідуальних поправок до усереднених фармакокінетичними параметрами

Ефективна концентрація (ЄС)

Концентрація ліки, що забезпечує найбільший терапії-тичний ефект.

Існує певний діапазон ефективних концентрацій, (терапевтичний діапазон), нижньою межею кото-рого є мінімальна терапевтична концентрація, а верх-ній - максимальної переноситься (мінімальна токсична). Для антибіотиків прийнято розглядати мінімальну переважну концентрацію для даного типу мікроорганізмів. Очевидно, що ліки з широким терапевтичним діапазоном більш безпечні у використанні.

Мета раціонального режиму дозування полягає в тому, що-б досягається рівноважна концентрація препарату збігалася з його еффектнвной концентрацією. При цьому важливо, щоб колі-банія рівноважної концентрації не виходили за межі терапевтичного діапазону.

Цільова концентрація (ТС)

Концентрація препарату в плазмі крові, яка буде забезпечувати потрібний лікаря ефект.

Зазвичай початкова цільова концентрація вибирається від нижньої межі діапазону ефективних концентрацій.

доза препаратів

Кількість ліки, що вводиться в організм пацієнта. Дози ви-ражаются в вагових одиницях, об'ємних (для газів) або одиницях дей-наслідком (для препаратів біологічної природи). Більш точно дози ле-карство розраховуються з поправкою на масу або площу поверхонь-сті тіла. Для препаратів, що вводяться внутрішньовенно, використовується поня-тя швидкість введення, що виражає дозу препарату, що надходить в організм за даний проміжок часу (наприклад, мкг / кг хв).

Дози діляться на мінімальні діючі (порогові) і середні терапевтіческне (середні ефективні дози), які у біль-шинства хворих викликають необхідний ефект без токсичних впливів. Використовується також поняття "ефективна доза - 50" (ED50), що викликає оптимальний терапевтичний ефект у 50% пацієнтів. Для отруйних (група А) і сильнодіючих засобів (група В) встановлені вищі терапевтичні дози. З урахуванням ча-мени, за яке вводиться ліки, виділяють дози разові, суточ-ні, а також курсові (для ліків з кумулятивним ефектом).

Принцип фармакотерапії полягає в тому, щоб доза посту-Пающіє в організм ліки забезпечувала створення цільової концентрації в плазмі.

Раціональне дозування ліків

Для збереження стабільної концентрації препарату в крові не-обходимо, щоб надходить доза відповідала кількості ліки, що виводиться за той же проміжок часу. Така доза називається підтримуючої. Однак при введенні підтримуючої дози рівноважна цільова концентрація встановиться тільки через 4 періоду напіввиведення. Якщо клінічна ситуація вимагає більш швидкого ефекту, то препарат вводять у початковій дозі, пре-вищувати підтримуючу, це здатність навантаження або ударна доза. Пос-ле досягнення результату переходять на підтримуючу дозу.

Таким чином, розрахунок підтримуючої дози є первости-пінної завданням. Швидкість введення (V ст) повинна відповідати ско-рости виведення ліків, вона дорівнює добутку кліренсу і концентрації (цільової концентрації): Vе = Vв = CL x TC.

Якщо бажана концентрація відома, кліренс у даного паці-ента визначає швидкість введення ліків, але при біодоступності нижче 100% (або Е<1,0) в расчетную скорость вносится поправка: Vn = Vв/F.

Якщо ліки призначається через певні проміжки ча-мени, підтримуюча доза (D) буде дорівнює добутку скорос-ти введення на інтервал між введеннями: D = Vп x Т.

Розрахунку підтримуючої дози

В 1 мл 2,4% розчину еуфіліну міститься 19,3 мг теофіліну, тому швидкість введення повинна складати - 28 / 19,3 = 1,5 мл / год. Якщо маса хворого істотно менше або більше 70 кг, потрібно зробити відповідні поправки.

Після купірування нападу астми може виникнути необхід-ність підтримувати отриманий рівень теофіліну в плазмі з по-міццю пероральної пролонгованої форми, яку призначають кожні 12 годин. Оскільки біодоступністьпрепарату при прийомі всередину становить 96% (F = 0,96), швидкість введення буде дещо більше і складе: 28 мг / год / 0.96 = 29,2 мг / год. Тоді підтримуюча доза буде дорівнює 29,2 мг / год x 12 ч = 350мг. Отже, для підтрим-жания адекватної терапевтичної концентрації теофіліну в плазми-ме необхідно приймати кожні 12 год але 350 мг препарату.

Якщо використовується 8-годинний інтервал між введеннями, идеаль-ва разова доза - 29.2 мг / год x 8ч = 233 мг, якщо ліки дають 1 раз на добу 29,2 мг / год x 24г = 700мг. На практиці значення F для теофіл-лина може бути опущено з розрахунків, оскільки воно близьке до 1,0.

Навіщо потрібні обсяг розподілу і час напіввиведення?

З вищенаведеного прикладу видно, що для підтримки середньої ефективної концентрації теофіліну не має значення інтервал його прийому. Однак при збільшенні часу між прийомами зростає і розмах коливань концентрації навколо середньої рав-новесной. При цьому можлива ситуація, коли мінімальна рівноважна концентрація виявиться нижче мінімальної ефективної, а максимальна вийде за межі мінімальної токсичної. Для визначення коливання рівноважних концентрацій навколо середньої зручно орієнтуватися на Т1 / 2. Так, якщо інтервал між введени-ями дорівнює одному Т1 / 2 мінімальна концентрація складе 50% від максимальної.

Інтервал в один Т1 / 2 (і менш) вважається оптимальним для засобів з вузьким терапевтичним діапазоном.

Якщо використовуються ліки з тривалим Т1 / 2 час досягнень-вання рівноважної концентрації (4 періоду) буде досить біль-шим. Коли ситуація вимагає швидкого ефекту доцільно ввести навантажувальну дозу, яка швидко підвищить концентрацію ліків в плазмі до рівня цільової. Навантажувальна доза розраховується як про-винищення цільової концентрації на обсяг розподілу: TC x Vd.

У розглянутому прикладі з теофіліном навантажувальна доза бу-дет дорівнює 350 мг (10 мг / л x 35 л). Обсяг розподілу в даному випадку виступає як фактор, який пов'язує концентрацію ле-карство в плазмі з його загальною кількістю в організмі.

Як видно з формули, при обчисленні навантажувальної дози ско-кість введення в розрахунок не береться, вважається, що вводиться ліки розподіляється досить швидко. Однак деякі ліки мають тривалу фазу розподілу в тканинах. І якщо ско-кість введення (всмоктування) висока в порівнянні з Розподіл третьому, справжня концентрація препарату в плазмі протягом деякого-го часу буде вище розрахункової, що загрожує тимчасовим токси-ного дією. Це особливо важливо враховувати при введенні противоаритмических коштів, коли токсичні ефекти можуть раз-витися негайно. Тому повільне внутрішньовенне введення (протягом хвилин, а не секунд) майже завжди переважно.

Ліки з тривалою фазою розподілу мають двофазну фармакокінетику (фази розподілу та елімінації). Фармакодинаміка більшості лікарських засобів описується однофаз-ної моделлю, де фаза розподілу уваги береться, а швидкість елі-мінаціі пропорційна концентрації препарату в плазмі.

Стратегія цільової концентрації

Очевидно, що ефект будь-яких ліків, в кінцевому рахунку, визна-виділяється його концентрацією в плазмі. У кількісному відношенні фармакодинамика характеризує залежність "концентрація - еф-фект", а фармакокінетика - зв'язок "доза - концентрація".

Для розрахунку дози і інтерпретації результатів вимірювання концентрації в клініці досить знати 3 основні фармакодинамічні змінні: абсорбція (всмоктування), кліренс і об'єм розподілу пр-ділення (а також їх похідне - період напіввиведення) і 2 фармакодинамические: максимальна ефективність препарату і чутливих-ність до нього тканини (органа).

Стратегія цільової концентрації складається з ряду етапів.

  1. Вибір цільової концентрації (ТС).
  2. Розрахунок обсягу розподілу (Vd) і кліренсу (CL) на основі типових значень і внесення поправок з урахуванням таких факторів, як маса тіла і функція нирок.
  3. Призначення навантажувальної або підтримуючої дози, рассчи-танной з урахуванням значень ТС, Vd, CL (навантажувальна доза = TC x Vd, підтримуюча доза = TC x CL. А з урахуванням біодостуіності (F) і інтервалу введення (Т) = TC x Cl x T / F).
  4. Оцінка реакції хворого і визначення концентрації ліки в плазмі.
  5. Перегляд Vd і CL на основі результатів вимірювання концен-трації (при необхідності).
  6. Повторення кроків 3-6 у процесі підбору оптимальної підтримуючої дози.

На жаль, в реальній практиці вимірювання концентрації ліки в плазмі поки недоступні. Тому контролювати адекватність дозування доводиться тільки по клінічного ефекту. Однак переваги первинного розрахунку дози на основі зазначеного алгоритму безсумнівні. Звичайно, вони найбільш актуальні для сильнодіючих ліків з вузький терапевтичний діапазон або схильністю до кумуляції. Для багатьох препара-тів дозування здійснюється емпірично, з урахуванням рекоменду-ваних доз. Основні фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри ліків зазвичай наводяться в інструкціях до них, призначених для лікарів. У будь-якому випадку корисно знати пе-ріод напіввиведення ліки для прогнозування настання максимального ефекту і вибору адекватного інтервалу між змінами дози (4 Т) при підтримуючої терапії.

Внесення індивідуальних поправок до усереднених фармакокінетичними параметрами

Всмоктування ліки в організм в значній мірі зави-сит від акуратності хворого при виконанні призначень. Якщо хворий дисциплінований, то причиною низьких концентрацій ліки в крові може бути порушення всмоктування в тонкій кишці.

Кліренс може змінюватися, коли у хворого є серйозні на-рушення функції нирок, печінки або серця.

Хорошим індикатором порушення функції ночек є кліренс креатиніну. Для ліків, що виводяться нирками, потрібні по-правки на кліренс, що враховують функціональний стан нирок.

Для жінок кліренс зменшується на 10% обчислений-ного за формулою, тому що у них менше м'язова маса, яка визначає продукцію креатиніну. У огрядних хворих для розрахунку слід ис-користувати ідеальну масу тіла (див. Нижче), у важко хворих - вно-сить поправку на атрофію м'язів.

Захворювання печінки можуть знижувати кліренс і подовжувати період напіввиведення ліків, елімініруемих печінкою.

Зниження швидкості системного кровотоку при недостатності кровообігу призводить до зменшення кліренсу як за рахунок пече-нічного застою, так і за рахунок зниження клубочкової фільтрації.

На величину концентрації ліків впливає не тільки кліренс, але і ступінь зв'язування з білками. Зниження рівня альбумінів плазми при нефротичному синдромі, цирозах, кахексії веде до зменшення загальної концентрації ліків (фенітоїн, саліцилати, дизопірамід) в плазмі. Концентрація ліків, що зв'язуються з альфа 1 кислим глікопротеїном (хінідин, лідокаїн і пропраполол), рівень якого різко зростає при гострих запальних за-болевания, може значно збільшуватися.

Обсяг розподілу змінюється паралельно величиною зв'язування ліків тканинами.

У рівномірно розподіляються ліків (теофілін), Vd бли-зок до загального вмісту рідини в організмі, тому поправка на обсяг пропорційна масі тіла. Так, якщо пацієнт важить 90 кг, а Vd теофнлліна (35 л) дан для маси 70 кг, корегований обсяг розподілу складе (35 л x 90кг / 70 кг) 45 л.

Для ліків, погано проникають в жирову тканину (дігоксин, аміноглікозиди) у огрядних хворих при розрахунку поправки використовується не справжня, а ідеальна для даного зростання маса тіла, рівна: для чоловіків 48 + 1,1 кг, а для жінок 45 + 0,9 кг на кожен см росту вище 152 см.

У хворих з набряками, асцитом, гідротораксом значення об'єму розподілу для аміноглікозиднихантибіотиків (гентамнцін, тобраміцин) розраховують, додаючи до звичайної масі тіла обсяг надлишкової рідини.