Вплив інгібіторів фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ5) на еректильну і ендотеліальну функції

За останні 20 років досягнуто значного прогресу в розумінні фізіології ерекції, статевого члена [139-142], що призвело до найбільших досягнень в фармакологічному лікуванні ЕД шляхом застосування препаратів - інгібіторів фосфодіестерази-5.

силденафіл

Першим серед них став силденафіл цитрат (Віагра), який відкрив нову еру в лікуванні ЕД - еру ефективного перорального лікування. Віагра відповідає основним вимогам, що пред'являються до терапії ЕД: ефективність до 85%, надійність, простота застосування, неінвазивний, мале число побічних ефектів. Більш того, Віагра привела к. Новому якісному стрибка щодо хворих до лікування ЕД, зросла активність в прагненні лікувати дана недуга.

У той же час, невеликий період напіввиведення, а також залежність препарату від прийому їжі призводить до необхідності заздалегідь запланованого статевого акту, втрати романтичності і спонтанності сексуальної активності, обмеження в часі і частоті сексуальних спроб. Крім цього, не дивлячись на високу ефективність силденафілу (58-85%), залишається невелика частка хворих (15-42%), у яких терапія цим препаратом малорезультативна або неефективна [143-145].

Все перераховане диктувало необхідність продовження пошуку більш досконалих лікарських препаратів, що призвело до створення нових інгібіторів фосфодіестерази-5.

Так тадалафил володіє рядом унікальних властивостей. Одним з основних переваг тадалафілу є тривалий період напіввиведення (17,5 ч) і, відповідно його пролонговану дію (36 год і більше). У свою чергу на хворого не виявляється тимчасовий тиск, що призводить до вибору зручного режиму статевої активності, а найважливіше пацієнт звільняється від психологічної залежності від прийому препарату. Крім того, дія тадалафілу не залежить ні від прийому їжі, ні від алкоголю [146-150].

В даний час описано 11 типів ізоферментів ФДЕ, які, в свою чергу, поділяються на 21 підтип. Ферменти ФДЕ грають важливу роль в скороченні гладкої і поперечно мускулатури, регулювання тонусу судин, функції ендокринних і інших органів.

варденафіл

Новий представник інгібіторів фосфодіестерази-5 - препарат варденафіл високоефективний і найбільш сильний інгібітор ФДЕ5 для лікування ЕД. При порівнянні фармакодинамических параметрів виявилося, що найбільшою активністю in vitro і вибірковістю впливу на ФДЕ5 володіє варденафіл. Варденафіл також менше ніж силденафіл і тадалафіл впливає на ФДЕ-6, ізофермент, що міститься в сітківці ока, при блокуванні якого виникають 'порушення відчуття кольору, і на ФДЕ-11, що міститься в яєчках [151].

Очевидно, що висока активність варденафіла щодо саме ізоферменту ФДЕ-5 визначає основний фармакологічний ефект даного препарату - розслаблення гладкої мускулатури судин кавернозних тіл, в той час як його слабка активність щодо інших ізоферментів - ФДЕ-1 - фосфодіестерази-4 і ФДЕ-6 -ФДЕ-11 типів - визначатиме низький спектр побічних дій, а також кращу його переносимість.

Особливості різних інгібіторів фосфодіестерази-5

Фармакокінетичні особливості різних інгібіторів фосфодіестерази-5 мають важливе клінічне значення. Розподіл цих препаратів в організмі може бути оцінений на підставі кількох параметрів, показаних в табл. 1.

Фармакокінетичніпараметри різних інгібіторів фосфодіестерази-5.

Необхідно відзначити, що усілденафіла дані побічні ефекти виражені сильніше. ніж у інших препаратів цієї групи [152].

Небажані явища інгібіторів всіх ФДЕ5, як правило, нетривалі і мають тенденцію до спонтанної регресії, їх тривалість, як правило, менше, ніж тривалість терапевтичної дії препаратів внаслідок більш низької концентрації ФДЕ5 в некавернозной тканини і швидкої адаптації організму до другорядного ефекту. Однак у вкрай рідкісних випадках у деяких пацієнтів тривалість побічних ефектів може збігатися з тривалістю терапевтичного ефекту.

Як відомо, механізм дії інгібіторів фосфодіестерази-5 пов'язаний з обмеженням розпаду циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що сприяє розслабленню гладком'язових тканини кавернозних тіл статевого члена і розвитку ерекції. Оскільки синтез цГМФ здійснюється в результаті впливу NO, що виділяється ендотеліальними клітинами і нехолинергических неадренергических нервовими закінченнями, застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 підсилює ефект NO. Таким чином, при дослідженні ендотеліальної функції під час дії інгібітора ФДЕ5 можна оцінити його вплив на ефекти виділяється ендотелієм N0 щодо гладком'язових клітин, який грає ключову роль у розвитку та підтримці ерекції статевого члена.

У численних клінічних дослідженнях інгібітори фосфодіестерази-5 продемонстрували хорошу ефективність і безпеку, виявившись в їх широкому використанні в якості першої лінії терапії для чоловіків з ЕД [153-155].

За даними незалежного дослідження, проведеного H.Porst і співавт. в якому взяли участь 150 пацієнтів з ЕД, в тому числі 24 (15%) раніше не отримували лікування і 126 (85%) постійно приймали силденафіл. Всім пацієнтам рекомендували послідовний прийом як мінімум 6 таблеток кожного інгібітора ФДЕ-5 (силденафілу, тадалафілу або варденафілу), В кінці дослідження для продовження терапії силденафіл віддали перевагу 13% пацієнтів, варденафіл - 30%, тадалафіл - 45% (в переважній більшості випадків через його тривалої дії) [154].

У подвійному сліпому дослідженні P.Govier і співавт. оцінювали переваги пацієнтів, які раніше не отримували терапію. Силденафіл і тадалафіл призначали послідовно на 4 тижні. В кінці дослідження 66% пацієнтів для продовження лікування вважали за краще тадалафил і 34% - силденафіл [155].

У дослідженні Claes Н. і співавт. брали участь 91 пацієнт з ЕД, раніше регулярно брали силденафілу цитрат - кожен з них, щонайменше, 4 рази брав тадалафил або варденафіл. Ефективність всіх трьох препаратів виявилася порівнянної; 19 пацієнтів вважали за краще перейти-на прийом нових лікарських засобів (тадалафілу або варденафілу), в основному, через кращу переносимість [157].

Уподобання у пацієнтів, які раніше не отримували терапію інгібіторами фосфодіестерази-5, досліджували Eardley I. з співавт. в подвійному-сліпому дослідженні. Силденафіл і тадалафіл призначалися послідовно протягом 4 тижнів. В кінці дослідження 71% пацієнтів для продовження лікування вважали за краще тадалафил і 29% - силденафіл [158].

Можливість інгібіторів фосфодіестерази-5 впливати на ендотелій судин показана в ряді експериментальних і плацебо-контрольованих досліджень [159,160].

З цієї точки зору найбільш добре вивченим препаратом є силденафіл, що пов'язано з його більш тривалої доступністю для клінічного застосування. Використання силденафілу в дозах від 25 до 100 мг супроводжувалося поліпшенням 'системної ендотеліальної функції у пацієнтів з серцевою недостатністю, СД, ІХС та кращих [161-164].

У свою чергу Desouza С і співавт. провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване перехресне дослідження, в якому брали участь 14 'чоловіків з ЦД 2 типу та ЕД [161]. Оцінювався вплив гострого і двотижневого лікування силденафілом в малих дозах (25 мг) на ендотеліальну функцію. Було показано, що в порівнянні з плацебо силденафіл поліпшував ендотелій-залежну вазодилатацію на 5-7%.

Силденафіл також здатний усувати викликане курінням короткочасне погіршення ендотеліальної функції [167]. При дослідженнях у пацієнтів з серцевою недостатністю силденафіл, крім корекції ендотеліальної дисфункції плечових і коронарних артерій, також приводив до поліпшення легеневої гемодинаміки і надавав помірне антіаггрегантное дію [168].

За результатами раніше проведеного в нашій клініці дослідження були отримані дані, що підтверджують поліпшення ендотеліальної функції кавернозних і плечових артерій після одноразового прийому варденафілу. Найбільш вираженим дію варденафілу на кавернозні і плечові артерії виявилося у хворих артеріогенной ЕД, у яких початково мало місце значне зниження системної ендотеліальної функції [170-174].

Практичний інтерес також представляє експериментальне дослідження на щурах Teixeira і співав. показали, що чутливість до ендотелію найбільше у варденафілу (250 раз), силденафілу (45 разів), тадалафілу (21 разів) [175].

Разом з тим і британські вчені [178] в ході пілотного перехресного дослідження, в якому брали участь 16 пацієнтів-чоловіків з ІХС і 8 здорових чоловіків в якості контролю, засумнівалися в можливості силденафілу повністю змінити системну судинну дисфункцію. За їхніми даними, силденафіл збільшував ендотелій-незалежну вазодилатацію у відповідь на інтрабронхіально введення нітропрусиду натрію, але ніяк не впливав на ендотелій-залежну вазодилатацію при прийомі ацетилхоліну або верапамілу.

Дані висновки ставлять під сумнів результати попередніх робіт про успішне застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 в корекції ендотеліальної дисфункції [179-181].

Таким чином, всі три інгібітора ФДЕ5 є високоефективними і безпечними засобами для лікування еректильної дисфункції.

Тим не менш, вони мають певними відмінностями в ефективності та переносимості, які можуть варіювати досить індивідуально у різних пацієнтів. При відсутності чітких медичних критеріїв для вибору препарату, оцінити вплив того чи іншого чинника на переваги конкретного пацієнта представляється досить складним. Представляють інтерес перші результати порівняльних досліджень різних інгібіторів фосфодіестерази-5 з оцінкою переваг пацієнтів.

Гасанов Р.В. Вплив регуляторного прийому інгібіторів фосфодіестерази 5 типу на еректильну і ендотеліальну функції у хворих з артеріогенной еректильною дисфункцією