Тіротропін-рилізинг гормон

Тіротропін-рилізинг гормон - ТРГ за своєю хімічною природою є трипептид - піроглутаміл-гістіділ-пролінамід (рис.).

Попередником ТРГ в центральній нервовій системі є проТРГ, який перетворюється в активний гормон під дією ендопептідаз в результаті обмеженого протеолізу. Синтезується ТРГ на рибосомах клітин супраоптического і суправентрикулярного ядер гіпоталамуса з макромолекули попередника, яка містить невелику ділянку з амінокислотною послідовністю глутамин-гістидин-пролін-гліцин. Після трансляції глутамінова кислота піддається циклізації і термінальний гліцин заміщується аминогруппой. Схематичне зображення послідовності шляхів метаболізму ТРГ представлено на рис.

Ген, який кодує синтез попередника ТРГ, розташований в 3-й хромосомі. Цей же ген кодує синтез деяких інших нейропептидів. Тіротропін-рилізинг гормон накопичується в нервових терміналах серединного узвишшя, а також клітинах верхніх двох третин його стебла, задніх ядрах і передньому відділі гіпофіза і надходить до клітин-мішеней (тіротрофам) через портальну вену гіпофіза.

Близько 70% загальної кількості ТРГ, що міститься в мозку, утворюється під внегіпоталаміческіх областях центральної нервової системи і міститься, зокрема, в нервових терміналах моторних ядер стовбура мозку і спинного мозку, в таламусі і tractus solitarius, в корі мозку. ТРГ міститься у внегіпоталаміческіх структурах мозку плода і мозочка, де він виявляється на 9-му тижні гестації. Часто ТРГ співіснує в одних і тих же нервових терміналах з серотоніном і субстанцією Р.

Функції ТРГ, що утворюється під внегіпоталаміческіх областях мозку точно не визначені, але відомо, що він надає пряме і непряме модулюючий вплив на ефекти нейромедіаторів норадреналіну, дофаміну, ацетилхоліну і серотоніну. При введенні в системний кровотік тіротропіна-рилізинг гормон надає антидепресивну дію, викликає деяку ейфорію. Його дія по ряду ознак протилежна дії опіоїдних пептидів і в мозку ТРГ взаємодіє з системою ендорфінів. Тіротропін-рилізинг гормон стимулює (в дозах понад 500 мкг) секреціюпролактину, що може мати місце при його підвищеному вмісті у людей з первинним гипотиреоидизмом. ТРГ може впливати також на секрецію аргінін-вазопресину.

Передбачається, що оскільки дія ТРГ, як правило, протилежна дії соматостатину і відомо, що соматостатин регулює секрецію гормонів підшлункової залози, то тіротропіна-рилізинг гормон може також брати участь в регуляції ендокринної функції підшлункової залози як антагоніст соматостатина. Виявлення, подібно до інших пептидів, ТРГ в ЦНС, шлунково-кишкового тракту, підшлунковій залозі передбачає, що клітини, які синтезують ТРГ в периферичних тканинах, є частиною дифузійної ендокринної системи організму. Синтез мРНК цього гормону в периферичних тканинах не інгібує дію Т3. Роль ТРГ в цих тканинах залишається поки неясною.

Регуляція освіти і секреції ТРГ здійснюється впливом багатьох біологічно активних речовин і гормонів щитовидної залози. Гальмування секреції ТРГ досягається під дією соматостатина, при підвищенні рівня тиреоїдних гормонів. Інгібуючий вплив глюкокортикоїдів здійснюється в осі гіпоталамус-гіпофіз-щитовидна залоза шляхом придушення ними освіти ТРГ в суправентрикулярних ядрах гіпоталамуса в результаті прямого гальмуючого дії на нейросекреторні клітини, які синтезують тіротропіна-рилізинг гормон.

Т3 здатний безпосередньо пригнічувати транскрипцію гена, що кодує синтез попередників ТРГ і, таким чином, придушувати його синтез в гіпоталамусі. Ефективним інгібітором синтезу і секреції ТРГ може бути також Т4, в разі його перетворення в Т3 в пептідергіческіх нейронах гіпоталамуса.

Синтез і секреція гіпоталамічного ТРГ в портальну систему гіпофіза регулюється рівнем тиреоїдних гормонів. Секреція стимулюється при зниженні в плазмі крові рівнів Т4 і Т3, зниженні рівня Т3 в мозку, дії агоністів а-адренергічних рецепторів, аргінін-вазопресину. Секреція ТРГ пригнічується при підвищенні рівнів Т4 і Т3 в плазмі крові, Т3 в мозку і дією α-адреноблокаторів.

Порушення як периферичних, так і центральних терморецепторів модулює синтез ТРГ в нейросекреторних клітинах гіпоталамуса, надаючи тим самим вплив на синтез тиреотропного гормону в гіпофізі. Зниження температури навколишнього середовища або температури тіла веде до збільшення секреції ТРГ і тіротропіна. Однак цей вплив має місце переважно у тварин в експерименті і у новонароджених дітей. Вплив змін температури на секрецію ТРГ у дорослої людини не з'являлися.

ТРГ виконує свою головну функцію - стимулює синтез і секрецію тіротропіна. після зв'язування з високоаффіннимі рецепторами клітинної мембрани тіротрофов. Крім того, тіротропіна-рилізинг гормон здатний зв'язуватися з подібними рецепторами на мембрані пролактинсекретуючих клітин і стимулювати синтез і секрецію пролактину. ТРГ рецептори відносяться до сімейства трансмембранних рецепторів, пов'язаних з G-білком. Ген, який кодує синтез рецепторів ТРГ, розташований в 8-ій хромосомі.

Тиреоїдні гормони викликають зменшення числа мембранних рецепторів ТРГ тіротрофов і зниження їх чутливості до дії ТРГ. Відповідь тіротрофов на дію ТРГ є двофазним: спочатку він проявляється збільшенням секреції раніше синтезованого і депонованого в клітці тиреотропного гормону. а потім стимуляцією транскрипції гена і посиленням синтезу тіротропіна тіротрофамі, що підтримує його подальшу секрецію.

Зв'язавшись з 3-им трансмембраним доменом свого рецептора на мембрані тіротрофа, ТРГ передає активує сигнал G-білку, за допомогою якого активується фермент фосфолипаза С. Фосфоліпаза З гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат з вивільненням инозитол-1,4,5-трифосфату ( ІФ3), який стимулює звільнення внутрішньоклітинного Са ++ з його внутрішніх депо. Одночасно, що утворюється в клітці 1,2-диацилглицерол веде до підвищення активності протеїнкінази С. Ці та ряд інших внутрішньоклітинних подій призводять до різкого підвищення рівня секреції тіротропіна. У більш пізній період дії ТРГ (2-а фаза) підвищується вхід Са ++ в клітку, має місце подальша активація протеїнкінази С, активація аденілатциклази і підвищення рівня цАМФ, які ведуть до підвищення експресії генів, що кодують синтез альфа- і бета-субодиниць тіротропіна .

Чутливість тіротрофов до дії ТРГ регулюється дофамином і соматостатином, які можуть також гальмувати секрецію тиреотропного гормону при зміні вмісту тиреоїдних гормонів. Секреція тіротропіна і реакція тіротрофов на дію ТРГ модулюється рівнем в крові стероїдних гормонів, кортизолу, гормону росту. Зокрема, естрогени збільшують число мембранних рецепторів ТРГ тіротрофов і підвищують їх чутливість до дії ТРГ. Можливо, що однією з функцією ТРГ є визначення настановної точки реагування або порогової чутливості тіротрофов до зміни вмісту тиреоїдних гормонів в умовах одночасної дії на тіротрофи інших гормонів.

Дія ТРГ на тіротрофи має значення не тільки для активації синтезу і секреції ТТГ, але і для досягнення більш повного біохімічного «дозрівання» ТТГ в результаті глікозилювання поліпептидних ланцюгів α- і β- субодиниць в шорсткою ЕПР і приєднання залишків сірчаної (SO4) і сиаловой кислот в дистальних областях апарату Гольджі (див. рис.). Тому тіротропіна-рилізинг гормон. синтезований під дією ТРГ, має більш високу біологічну активність, ніж тіротропін утворений в тіротрофах при центральному гіпотиреоїдизмі в умовах порушення синтезу ТРГ. У хворих з пухлинами гіпоталамуса і при гіпотиреоїдизмі може міститися значна кількість неактивного тіротропіна.

Мінімальна доза ТРГ, необхідна для стимулювання секреції ТТГ після внутрішньовенного введення, становить близько 15 мкг. Внутрішньовенне введення людині 15-400 мкг ТРГ викликає через 2-5 хв дозозалежне збільшення синтезу і секреції тіротропіна гіпофізом. Максимального значення концентрація ТТГ досягає в крові з 20 по 30 хв і повертається до вихідного рівня через 2-3 години. Типові варіанти реакцій на введення ТРГ наведені на рис. з якого видно, що посилена секреція ТТГ у відповідь на введення ТРГ має місце при первинному гіпотиреоїдизмі, а ослаблена - спостерігається при гипертиреоидизме, вузловому зобі, гіпофізарної формі гіпотиреоїдизму (вторинному гіпотиреоїдизмі).

За збільшенням рівня секреції тіротропіна. викликаного введенням ТРГ, слід фізіологічна активація функції щитовидної залози, що виражається в збільшенні секреції Т3 і T4, максимальне підвищення сироваткового рівня яких реєструється через 3 і 8 годин відповідно.

Дозозалежний відповідь посилення гіпофізом секреції ТТГ на введення ТРГ спостерігається аж до 400 мкг, перевищення цієї дози зазвичай не веде до подальшого збільшення секреції ТТГ. ТРГ викликає стимуляцію секреції ТТГ і при прийомі всередину, але при цьому необхідні в 2 0-40 разів більші дози для отримання того ж стимулюючого секрецію ТТГ ефекту, що і при внутрішньовенному введенні. Це може бути пов'язано, наприклад, з частковим гідролізом пептидних зв'язків в молекулі ТРГ в шлунково-кишковому тракті і в печінці. При нормальній функції щитовидної залози чутливість тіротрофов у жінок вище, ніж у чоловіків, що може бути пов'язано з деякою сенситизация рецепторів ТРГ під дією естрогенів. З віком ця чутливість знижується, але у чоловіків більшою мірою, ніж у жінок.

Тіротропін-рилізинг гормон швидко руйнується (час напіввиведення 2-6 хв) під дією ряду ферментів в тканинах і рідинах тіла. Виявилося, що ряд його метаболітів також є біологічно активними речовинами. Наприклад, метаболіт гістіділпроліндікетопіперазін проявляє велику активність як антагоніст алкогольного наркозу, ніж його попередник ТРГ. У той же час цей метаболіт, на противагу ТРГ, гальмує секрецію пролактину і викликає гіпотермію. Деякою біологічною активністю володіють і інші метаболіти ТРГ. Гіпоталамо-гіпофізарним захворювання і, зокрема, пухлини гіпоталамуса і передньої долі гіпофіза можуть призводити до руйнування секреторних клітин і супроводжуватися порушенням секреції ТРГ і ТТГ. Якщо в ці процеси залучені тіротрофи гіпофіза, у хворого може розвинутися вторинний гипотиреоидизм, а якщо залучені ТРГ-нейросекреторні нейрони гіпоталамуса - розвивається третинний гипотиреоидизм.

Структура тіротропін-рилізинг гормону >>>>