Стереоізомерія, її значення для прояву біологічної активності

Стереоізомерами, ЇЇ ЗНАЧЕННЯ ДЛЯ ПРОЯВИ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ

1. ПОНЯТТЯ ПРО ізомерів. ІЗОМЕРИ СТРУКТУРНІ І ПРОСТОРОВІ.

Наука, що вивчає просторову будову органічних сполук і його вплив на фізичні і хімічні властивості речовин, характер і механізм протікання хімічних процесів, називається стереохімію.

Стереохімія широко використовує таке поняття як просторова структура молекули. Слід розрізняти терміни "хімічну будову" і "просторова структура". Вони не тотожні. Згідно А.М. Бутлерову під хімічною будовою розуміється природа і послідовність з'єднання атомів в молекулі з урахуванням характеру хімічного зв'язку між ними. Структура - це більш широкий термін і застосовується для опису не тільки хімічної будови, але і взаємного просторового розташування атомів в молекулі, її конфігурації та конформаций.

Різне хімічне просторова будова лежить в основі такого явища як ізомерія. Ізомерами називаються сполуки, що мають однаковий склад, але відрізняються послідовністю.

Ізомерія підрозділяється на: 1) структурну (ізомерія будови) і 2) просторову (стереоізомерія) - зв'язування атомів і (або) розташування їх у просторі.

До ізомерів будови відносяться з'єднання відрізняються:

а) будовою вуглецевого скелета (наприклад, бутан і ізобутан);

б) становищем кратному зв'язку або функціональної групи (наприклад, бутен-1 і бутен-2; пропанол-1 і пропанол-2);

в) характером функціональних груп (наприклад, пропаналь і пропанон-2).

У тривимірному просторі виникає явище, яке називається стереоізомерія. Стереоізомери - це ізомери, що відрізняються розташуванням атомів в просторі.

2. КОНФІГУРАЦІЯ стереоізомерами, стереохимической ФОРМУЛИ.

Конфігурація - це певне просторове розташування атомів в молекулі без урахування відмінностей, що виникають за рахунок обертання навколо одинарних зв'язків (однієї або декількох).

Атом вуглецю в sp 3 -гібрідізо-ванном стані має тетраедричних конфігурацію, тобто розташовується в центрі уявного тетраедра, а чотири його заступники перебувають у вершинах тетраедра. Тетраедрічеськая конфігурація на площині зображується за допомогою стереохімічних формул.

тетраедричних конфігурація атома вуглецю

(-) L- гліцериновий альдегід

Назви інших стереоізомерів дають шляхом порівняння їх конфігурацій з конфігурацією гліцеринового альдегіду (незалежно від оптичного обертання). Стереоізомери, які подібні за конфігурації з D-гліцериновим альдегідом, відносять до D-ряду, подібні зі зміною L-гліцеринового альдегіду - до L-ряду. Таким чином, один стереоизомер молочної кислоти отримав назву D-молочна кислота, інший - L-молочна кислота.

7. рацемічний суміші. МЕТОДИ РОЗПОДІЛУ рацемічний суміші.

Оскільки енантіомери є просторовими ізомерами, то на який кут один ізомер обертає площину поляризованого світла вправо, другий стереоизомер буде обертати цю площину на такий же кут вліво. При змішуванні еквімолярних кількостей D - і L - стереізомеров утворюються оптично неактивні суміші, що отримали назву рацемічних. Вони утворюються, як правило, при хімічних синтезах без дотримання спеціальних умов. Так, наприклад, рацемічну D, L - молочна кислота утворюється з 2-хлорпропановой кислоти під дією водного розчину NaOH.

У процесах анаеробного гліколізу в організмі з D-глюкози утворюється лише L-молочна кислота (процес йде за участю ферментів).

Операції поділу оптично активних рацемічних сумішей на складові їх оптично активні компоненти (а також хімічні процеси, що лежать в їх основі) називаються розщепленням. Для розщеплення рацемічних сумішей використовують механічний, мікробіологічний, ферментативний, хімічний та інші методи.

Механічний метод (метод Пастера). Вперше цим методом в 1848 р Луї Пастер розділив на оптично активні компоненти натрійаммонійную сіль винної кислоти. Суть цього методу полягає в тому, що при певній (низької) температурі компоненти рацемической суміші кристалізуються у вигляді кристалів, дзеркально відрізняються своєю будовою. Якщо кристали досить великі (як у випадку даної солі), то за допомогою лупи або під мікроскопом їх можна механічно відокремити один від одного. Потім кристали окремо розчиняють у воді (або іншому розчиннику) і визначають їх оптичну активність. Це і здійснив Луї Пастер, отримавши оптично активні розчини з оптично неактивної рацемической суміші.

В даний час цей метод майже не використовується і має історичне значення.

Мікробіологічний метод. Якщо живильним середовищем для вирощуваних мікроорганізмів служить рацемічну суміш, то зростаючі мікроорганізми поглинають з неї і засвоюють лише один з енантіомерів. Другий залишається в живильному середовищі. Метод досить простий і дешевий. Однак, на жаль, в живильному середовищі залишається, як правило, іншого - не нуж ний енантіомер. Генетичний код універсальний і мікроорганізми використовують для метаболізму, росту і розмноження саме той енантіомер, який потрібно виділити.

Ферментативний метод. Цей метод був запропонований значно пізніше двох попередніх. Його застосування стало можливим завдяки розробці спеціальних методів білкової хімії, що дозволяють виділяти з тканин тварин і отримувати в чистому кристалічному вигляді білки-фермети. Більшість ферментів, подібно до мікроорганізмів, здатні розрізняти і піддавати перетворенню з великою швидкістю лише один з енантіомерів рацемической суміші. Так для поділу рацемической суміші амінокислот широко використовують фермент ацілазу, що виділяється з нирок свиней. Цей фермент в тисячу разів активніше розщеплює N-ацильні похідні L-амінокислот, ніж D-аміноксилот. А що утворюється в результаті дії ферменту L-амінокислоту, N-ацілD-амінокислоту і СН3 СООН поділяють іншими фізико-хімічними методами. Треба відзначити, що метод ефективний, але доріг. До того ж білки-ферменти не стійкі - вимагають строго певної температури, рН, чутливі до денатуруючих реагентів, є живильним середовищем для мікроорганізмів їх руйнують.

Хімічний метод розщеплення рацемічних сумішей заснований на перекладі входять до складу суміші енантіомерів в діастереомери, які відрізняються не тільки знаком оптичного обертання, але і іншими фізичними властивостями - розчинність, температурами кипіння, плавлення і т.д. Використовуючи відмінності в цих властивостях, їх і поділяють. Для перетворення же енантіомерів в діастереомери зазвичай їх переводять в солі шляхом взаємодії з іншими оптично активними сполуками. Так для поділу рацемічних сумішей сполук, що містять кислотні групи, використовують оптично активні підстави - алкалоїди, виділені з рослинної сировини (хінін, цінхонін, стрихнін та ін.). Якщо взяти рацемическую суміш D, L-молочної кислоти і піддати дії L-хініну, то утворюються дві солі:

1) залишок L-молочної кислоти * - L-хінін *

2) залишок D-молочної кислоти * -L-хінін *.

Ці солі є діастереомер. Використовуючи відмінності в фізичні властивості цих солей, їх відділяють один від одного. Чисті енантіомери молочної кислоти витісняють з солі сильнішою мінеральної кислотою.

З інших сучасних методів слід виділити Афінам хроматографію. Аффинная хроматографія заснована на здатності біологічно активних сполук взаємодіяти лише з певними речовинами суміші і утворювати з ними Нековалентні комплекси, які під дією елюіруются розчину можуть диссоциировать. Так, в біохімічної практиці при пропущенні через хроматографічну колонку з хіральних сорбентом рацемической суміші виділяють білки (ферменти, імуноглобуліни, рецепторні білки).

8. стереоізомерами яблучну кислоту.

Яблучна (2-гідроксібутандіовая, солі - Малатья) кислота відноситься до монооксідікарбоновим кислотам, є учасником процесів обміну речовин в організмі (в циклі Кребса). Містить один хіральний центр і існує у вигляді двох енантіомерів. Природна яблучна кислота відноситься до L- стереохімічні ряду.

9. стереоізомерами винної кислоти. s - діастереомер.

Винна кислота (2,3 дігідроксібутандіовая, солі - тартрати) містить 2 хіральних центру і повинна формально мати 4 стереоізомери, що розрізняються конфігурацією хіральних центрів. Насправді винна кислота має 3 стереоізомери.

(+) D- винна кислота (-) L -він кислота мезовінная кислота

D, L- винна (виноградна) кислота

III і IV стереоізомери виявляються ідентичними, їх проекційні формули збігаються при дозволеному повороті однієї з них на 180 ° в поскості паперу і відповідають одному і тому ж з'єднанню - мезовінной кислоті. Це пояснюється тим, що у молекули винної кислоти з'являється площину симетрії. Мезовінная кислота не володіє оптичною активністю.

Правило "оксікіслотного ключ". У оксикислот, що мають кілька хіральних центрів, ставлення до D- або L-ряду визначається по конфігурації верхнього хіральних центру.

Якщо порівняти пари ізомерів I і III, II і III, то очевидно, що вони не є енантіомерами. Це діастереомери - стереоізомери одного і того ж речовини, що не є дзеркальним відображенням один одного і володіють різними фізичними властивостями (t ° плавлення, розчинність і ін.).

Загальним визначенням діастереомерів відповідають відомі цис- і транс-ізомери, які характеризуються різним просторовим розташуванням заступників відносно площини p-зв'язку.

10. ПОНЯТТЯ ПРО АБСОЛЮТНОЮ конфігурації; R, S-СИСТЕМА ПОЗНАЧЕННЯ конфігурації.

У 1961 році Каном, Інгольд і Прелог була запропонована нова система стереохимической номенклатури, під назвою R, S - номенклатури. В рамках цієї системи до звичайного хімічним назвою, виражає особливості будови того чи іншого хірального з'єднання, як префіксів додаються символи "R" або "S", суворо і однозначно визначають конфігурацію хіральних елементів даної молекули. Ця система дозволяє на підставі того чи іншого конфігураційного символу побудувати справжню просторову структуру.

Для позначення конфігурації у асиметричного атома заступники розглядають в порядку зменшення їх старшинства, що визначається їх порядковим номером в періодичній системі Д.І. Менделєєва. Далі, стереохимическую модель молекули розглядають з кращою боку, тобто таким чином, щоб заступник з найменшим старшинством (зазвичай водень), був направлений далі від спостерігача.

Наприклад, бутанол-2, порядок старшинства: - ОН> - C2 H5> - CH3> -H

Якщо при цьому послідовність старшинства інших трьох заступників зменшується за годинниковою стрілкою, то конфігурацію позначають символом R (від лат. Rectus - правий). Якщо ж старшинство заступників зменшується проти годинникової стрілки, то центр хіральності отримує символ S (від лат. Sinister - лівий).

Правила старшинства. Заступники розташовуються в порядку зменшення порядкових номерів атомів, безпосередньо пов'язаних з центром хіральності (перший шар):

I> Br> Cl> S> P> F> O> N> C> H

Якщо перші атоми у кількох заступників однакові, то звертають увагу на порядковий номер пов'язаних з ними атомів (другий шар) і т.д.

Якщо при цьому один з атомів пов'язаний з іншим подвійною чи потрійною зв'язком, то кожен з атомів слід подвоїти, відповідно потроїти:

Старшинство ізотопів, що мають ідентичний порядковий номер, убуває із зменшенням їх масового числа: T> D> H

Якщо молекула містить кілька центрів хіральності, то їх конфігурацію визначають по кожному з центрів.

11. Взаємозв'язок стереохимической БУДІВЛІ З ПРОЯВОМ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ.

Більшість метаболітів є хіральними молекулами. При взаємодії одних хіральних молекул з іншими хіральними молекулами з'являються і відмінності в хімічних властивостях. Такі молекули зазвичай взаємодіють одночасно декількома реакційними центрами, і характер взаємодії буде залежати від їх взаємної орієнтації. У процесах обміну в клітині беруть участь L-молочна, L-яблучна кислоти, L-амінокислоти, D-цукру. Хіральними молекулами є білки, побудовані з L-амінокислот, фосфоліпіди, вітаміни, гормони, нуклеїнові кислоти. Стереоізомерія лежить в основі специфічності взаємодії субстрат-фермент, гормон-рецептор, антиген-антитіло і ін. Фармакологічна дія ряду лікарських речовин обумовлено їх взаємодією з рецепторами клітини. Наприклад, з двох енантіомерів адреналіну найбільшу фармакологічну активність проявляє R (-) адреналін. У S (+) адреналіну ОН група у хіральних центру орієнтована інакше і не взаємодіє з рецептором (ціфрамі1,2,3, позначені центри взаємодії з рецептором).

Причиною такої специфічності взаємодій є компліментарність - взаємне відповідність доповнюють один одного структур (макромолекул, коферментів, субстратів, радикалів), яке визначається їх просторової структурою і хімічними властивостями (здатністю утворювати водневі та інші зв'язки). Знижена активність S-адреналіну можна порівняти з активністю, що проявляється дезоксіадреналіном, що не містить ОН - групи.

Аналогічна картина характерна і для ряду інших лікарських засобів. Так, правообертальні ізопропіладреналін (изадрин) проявляє в 800 разів сильніше бронхорозширюючудію, ніж його левовращающий енантіомер. Лікарський засіб протипухлинної дії сарколізін є левовращающего енантіомером; правообертальні сарколізін не активний.

Таким чином, біологічна дія біорегуляторів (гормонів, вітамінів, антибіотиків та ін.) І лікарських засобів принципово пов'язане з їх просторовою будовою.