Спіноцеребеллярние атаксії - причини, симптоми, діагностика та лікування
Спіноцеребеллярние атаксії - група генетично різнорідних спадкових захворювань неврологічного характеру, які проявляються різними розладами роботи мозочка і іноді базальних ядер головного мозку. Симптомами цього стану є: розвиток атаксії і нестійкою ходи, порушення координації рухів і інші неврологічні прояви. Діагностика спіноцеребеллярние атаксий проводиться на підставі даних неврологічного огляду, вивчення спадкового анамнезу хворого, магнітно-резонансної томографії та молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування цієї патології на сьогоднішній момент не існує, для збереження оптимальної якості життя хворого використовують методи підтримуючої і симптоматичної терапії.
спіноцеребеллярние атаксії
Спіноцеребеллярние атаксії - група спадкових неврологічних станів, що характеризуються розвитком прогресуючої дегенерації клітин мозочка і іноді базальних ядер аж до їх повної атрофії. Вперше одне з захворювань цієї групи було описано ще в 1891 році німецьким невропатологом П. Менцелем, який виявив розвиток атаксії. офтальмоплегии та інших неврологічних порушень в рамках однієї сім'ї. Подальші дослідження показали, що цей стан (відоме зараз як спіноцеребеллярние атаксія 1-го типу) успадковується по аутосомно-домінантним механізму.
На даний момент методами сучасної генетики вдалося виявити більше 20 різних генетичних варіантів цього захворювання, при цьому більше 90% всіх випадків обумовлює тільки 6 з них (1, 2, 3, 6, 7 і 8-й типи). Всі форми спіноцеребеллярние атаксий характеризуються аутосомно-домінантним успадкуванням з явищами антиципації (посилення вираженості патології від покоління до покоління) і «батьківській передачі» - більш яскравою клінічній картині захворювання при його спадкуванні від батька. Тому в ряді регіонів в загальній структурі патології спостерігається незначне превалювання хворих чоловічої статі. Загальна зустрічальність спіноцеребеллярние атаксії коливається в широких межах (1-24: 100 000), при цьому 1-й тип поширений вУкаіни і більшої частини Європи, 2-й - в Індії, 3-й - в Німеччині і Японії.
Причини і класифікація спіноцеребеллярние атаксий
Незважаючи на значне генетичне і частково клінічне різноманітність спіноцеребеллярние атаксий, молекулярні механізми генетичних порушень при цих захворюваннях дуже подібні. Основна причина патології полягає в зміні кількості тринуклеотидних послідовностей (CAG) в кодує частини асоційованих із захворюванням генів. Це призводить до збільшення кількості амінокислоти глутаміну в отриманому білку, що змінює фізико-хімічні властивості протеїну і порушує його функції. У ряді випадків вищевказані білки прямо або побічно беруть участь у метаболізмі нервової тканини, тому зміна їх структури призводить до спіноцеребеллярние атаксії. В даний час найкраще вивчені молекулярні механізми 6 основних різновидів цього захворювання - дані форми патології зустрічаються найбільш часто і в сукупності становлять понад 90% випадків спіноцеребеллярние атаксії.
Спіноцеребеллярние атаксія 1-го типу вважається найпоширенішим і вивченим варіантом даної патології. Її причиною виступають мутації в гені ATXN1, який розташовується на 6-й хромосомі. У нормі цей ген має не більше 36 CAG-повторів, збільшення їх кількості призводить до розвитку захворювання. Продуктом експресії гена ATXN1 є особливий ДНК-зв'язуючий білок, що бере активну участь в метаболізмі клітин Пуркіньє мозочка - при наявності мутантною різновиди гена це призводить до появи агрегантов і поступової дегенерації, що і стає причиною спіноцеребеллярние атаксії.
Спіноцеребеллярние атаксія 2-го типу - менш поширений варіант захворювання, етіологія не так ретельно вивчена. Причиною патології є збільшення кількості CAG-повторів в гені ATXN2, локалізованому на 12-й хромосомі. В здоровому варіанті гена кількість вищевказаних послідовностей складає від 15 до 36, тоді як при спіноцеребеллярние атаксії їх може бути понад 100. Функції білка, який кодується геном ATXN2, на сьогоднішній момент невідомі.
Спіноцеребеллярние атаксія тип 3 (інша назва - хвороба Мачадо-Джозефа в честь двох хворих, у яких вперше було описано дане стан) - причиною цього варіанту патології виступають порушення в гені ATXN3, розташованому на 14-й хромосомі. У нормі кількість CAG-повторів в цьому гені не перевищує 47, при розвитку захворювання виявляється від 53 до 68 повторів. Даний ген кодує білок, який імовірно бере участь в енергетичному обміні нейронів мозочка і базальних ядер.
Спіноцеребеллярние атаксія тип 6 - порівняно рідкісний вид захворювання, обумовлений дефектами в гені CACNA1A, локалізованому на 19-й хромосомі. Для розвитку патології досить дуже незначного збільшення кількості CAG-повторів - якщо в нормальному варіанті гена їх виявляють 5-20, то при наявності атаксії - 21-26. Ген CACNA1A кодує білок-субодиницю кальцієвих каналів, розташованих на нейронах мозочка. Крім спіноцеребеллярние атаксії, порушення в гені CACNA1A обумовлюють розвиток епізодичній атаксії і деякі спадкові форми мігрені.
Спіноцеребеллярние атаксія тип 7 - дана різновид патології викликається порушеннями структури гена ATXN7, який розташовується на 3-й хромосомі. У здорової людини кількість CAG-повторів становить не більше 35, тоді як при захворюванні їх кількість може сягати кількох сотень. Функції білка, який кодує ген ATXN7, на сьогоднішній момент вивчаються.
Спіноцеребеллярние атаксія тип 8 обумовлена генетичним дефектом гена ATXN8, розташованого на 13-й хромосомі. Як і в інших випадках, суть генетичного дефекту при цьому стані полягає в зміні кількості тринуклеотидних послідовностей CAG - зазвичай їх близько 15-50, тоді як при патології кількість повторів може становити понад 1200.
Практично при будь-якому типі спіноцеребеллярние атаксії патологічна форма білка, надто велика частка олі глутамином, формує відкладення в ядрах або цитоплазмі нейронів мозочка і базальних ядер у вигляді щільних агрегатів. Цей процес йде тим швидше, чим сильніше кількість CAG-повторів в ключовому гені відрізняється від норми. Цим же пояснюється механізм антиципації симптомів спіноцеребеллярние атаксії - в процесі мейозу при утворенні статевих клітин кількість вищевказаних тринуклеотидних послідовностей може збільшуватися, що призводить до посилення симптомів.
Так як подібне явище частіше має місце при формуванні чоловічих статевих клітин, це стає причиною так званої «батьківській передачі», коли антиципация реєструється тільки при передачі захворювання від батька потомству. Багато лікарів-генетики вважають, що основна причина спіноцеребеллярние атаксий лежить не в збільшенні «гистидинового» трінуклеотідамі, а в делеции так званих регулюючих триплетів, які поділяють ділянки CAG-повторів. Наприклад, при першому типі захворювання це CAT, при другому CAA - вони регулюють кількість CAG-повторів і зберігають стабільність їх кількості під час мейозу.
Симптоми спіноцеребеллярние атаксий
Незважаючи на значне генетичну різноманітність спіноцеребеллярние атаксий, прояви різних типів цього захворювання в цілому схожі й відрізняються тільки другорядними деталями - віком маніфестації, особливостями деяких симптомів. Практично всі форми патології не реєструються в дитячому віці - лише окремі випадки 1 і 2-го типів були помічені у дітей молодше 7 років, середній вік їх маніфестації - 18-30 років. Спіноцеребеллярние атаксії 3, 6 і 7-го типів характеризуються ще більш пізнім розвитком - їх маніфестація практично завжди відбувається в осіб старше 30 років. Нерідко подібні порушення виявляються і у літніх людей, що ускладнює диференціальну діагностику цього стану з хворобою Паркінсона та іншими нейродегенеративних захворюваннями старшого віку.
Найчастіше розвиток спіноцеребеллярние атаксії починається з появи простий незграбності в рухах, особливо при ходьбі, бігу. Надалі виникає тремор рук, порушення ходи, параліч окорухових м'язів (офтальмоплегия), змінюється почерк хворого (стає більше, рядки нерівні). В кінцевому підсумку захворювання призводить до вираженої атаксії мозочка. розладів пірамідальних і екстрапірамідальной шляхів, паркінсонізму. Деякі форми патології характеризуються вираженими порушеннями зору - розвитком атрофії зорового нерва. пігментної дегенерації сітківки та інших процесів.
Спіноцеребеллярние атаксія 6, 7 і 8-го типів також проявляється розладами мови (дизартрія) і ковтання, що є причиною утрудненого харчування і виснаження хворих. Саме ця обставина і пов'язані з ними порушення (наприклад, атрофія мозочка, серцева недостатність) часто стають причиною смерті пацієнтів. Залежно від форми захворювання, обсягу підтримуючого лікування і якості догляду за хворими тривалість життя при спіноцеребеллярние атаксії може становити від 10 до 25 років з моменту виникнення перших симптомів патології.
Діагностика і лікування спіноцеребеллярние атаксий
Виявлення спіноцеребеллярние атаксії проводиться на підставі даних неврологічного огляду, вивчення спадкового анамнезу, магнітно-резонансної томографії головного мозку і молекулярно-генетичних досліджень. При огляді хворих на різних стадіях розвитку патології визначаються різні по виразності неврологічні порушення - тремор кінцівок, атаксія, зміни мови і голосу, на кінцевих етапах - дисфагія. Деякі форми спіноцеребеллярние атаксії супроводжуються досить швидким розвитком порушень зору, що призводить до повної сліпоти. Багаторічне спостереження за такими хворими підтверджує неухильно прогресуючий перебіг захворювання. При вивченні спадкового анамнезу можуть визначатися характерні ознаки спіноцеребеллярние атаксії - аутосомно-домінантне успадкування, наявність антиципації при передачі хвороби від батька.
На МРТ головного мозку при спіноцеребеллярние атаксії виявляються вогнища демієлінізації і нейродегенерации в області півкуль, хробака мозочка і базальних ядер. На термінальних стадіях розвитку захворювання може відзначатися повна атрофія мозочка. Молекулярно-генетичні дослідження при спіноцеребеллярние атаксії зводяться до пошуку патологічно збільшеної кількості CAG-повторів в генах, асоційованих з цим захворюванням. В даний час більшість лабораторій світу здійснює пошук цього дефекту в генах, найбільш часто призводять до розвитку патології - ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8 і CACNA1A.
Специфічне лікування патології відсутня, підтримувальна терапія здатна трохи сповільнити розвиток спіноцеребеллярние атаксії, але єдиної думки з приводу її ефективності на сьогоднішній момент немає. Застосовують вітамінотерапію (Е, А, групи В), ноотропні засоби, стимулятори обміну речовин (рибоксин) і метаболізму в нервовій тканині. При розвитку мимовільних рухів рекомендують використовувати клоназепам і галоперидол. Важливу роль в стримуванні прогресування спіноцеребеллярние атаксії грає лікувальна фізкультура - регулярне виконання правильно підібраного комплексу вправ дозволяє зміцнити м'язи і знизити вираженість розладів рівноваги. З цією ж метою рекомендують проведення сеансів лікувального масажу. процедури електростимуляції.
Прогноз і профілактика спіноцеребеллярние атаксий
У довгостроковій перспективі прогноз будь-якої форми спіноцеребеллярние атаксії несприятливий - це захворювання характеризується вираженим прогресуючим перебігом і з часом призводить спочатку до інвалідизації, а потім до смерті хворого. Однак в конкретному випадку прогноз може бути і менше негативних - наприклад, при розвитку патології в похилому віці і своєчасному підтримує лікуванні більшість важких симптомів просто не встигне проявитися. Якщо спіноцеребеллярние атаксія виникла в молодому або дитячому віці, тривалість життя таких хворих навіть при інтенсивному лікуванні і ретельному догляді буде різко знижена. Профілактика здійснюється методом медико-генетичного консультування батьків, спадковий анамнез яких обтяжений з цього стану, і генетичної пренатальної діагностики. При цьому необхідно враховувати аутосомно-домінантний характер успадкування спіноцеребеллярние атаксії і такі особливості її передачі, як антиципація.