Специфічні фактори противірусного імунітету - основи ветеринарної вірусології

Специфічна система імунітету має свої центральні (кістковий мозок, тимус, фабрициева сумка у птахів, печінка у ссавців) і периферичні органи (селезінка, лімфатичні вузли, лімфоїдні тканини шлунково-кишкового тракту, а також кров і лімфа, в які надходять і безперервно в них циркулюють всі імунокомпетентні клітини).

Органом імунітету є лімфоїдна тканина, а його основними виконавцями - макрофаги (а також інші антиген-що представляють клітини), різні популяції і субпопуляції Т- і В-лімфоцитів.

Основною мішенню дії імунної системи є антигени, переважна більшість яких має білкову природу. Лімфоцити представлені двома великими популяціями - В- і Т-клітинами, які відповідальні за специфічне розпізнавання антигенів. Виникнувши із загальної початкової, так званої стовбурової клітини, і пройшовши відповідну диференціювання в центральних органах імунної системи, Т- і В-лімфоцити набувають Імунокомпетентності, виходять в кров і безперервно циркулюють по організму, виконуючи роль його ефективних захисників.

Т-лімфоцити забезпечують клітинний тип імунних реакцій, а В-лімфоцити - гуморальний тип імунної відповіді.

Диференціація попередників Т-лімфоцитів в імунокомпетентні клітини ( "навчання") відбувається в тимусі під впливом гуморальних факторів, секретується тимусом; дозрівання В-лімфоцитів - у птахів в бурсі, у ссавців спочатку в печінці плода, а після народження в кістковому мозку.

Зрілі В- і Т-лімфоцити набувають здатність розпізнавати чужорідні антигени. Вони залишають кістковий мозок і тимус і заселяють селезінку, лімфатичні вузли та інші скупчення лімфатичних клітин. Переважна більшість Т-і В-лімфоцитів циркулює в крові і лімфі. Така постійна циркуляція забезпечує контакт як можна більшого числа відповідних лімфоцитів з антигеном (вірусом).

Кожна В-клітина генетично запрограмована на синтез антитіл до одного певного антигену. Зустрівши і розпізнавши цей антиген, В-клітини розмножуються і диференціюються в активні плазматичні клітини, що секретують антитіла на даний антиген. Інша частина В-лімфоцитів, пройшовши 2-3 циклу поділу, перетворюється в клітини пам'яті, які не здатні до вироблення антитіл. Вони можуть жити багато місяців і навіть років безе поділу, циркулюючи між кров'ю і вторинними лімфоїдними органами. Швидко розпізнають антиген при повторному його надходженні в організм, після чого клітини пам'яті набувають здатність до поділу і перетворюються в плазматичні клітини - секретирующие антитіла.

Таким же чином утворюються клітини пам'яті з Т-лімфоцитів. Це можна назвати "резервом" імунокомпетентних клітин.

Клітини пам'яті визначають тривалість набутого імунітету. При повторному контакті з даним антигеном вони швидко перетворюються в клітини-ефектори. При цьому В-клітини пам'яті забезпечують синтез антитіл в більш короткий термін, в більшій кількості і в основному IgG. Встановлено, що існують Т-хелпери, які визначають перемикання класів імуноглобулінів.

Розрізняють два варіанти видачі імунної відповіді в формі біосинтезу антитіл

-первинний відповідь - після першої зустрічі організму з антигеном;

-вторинний відповідь --прі повторному контакті з антигеном, через 2-3 тижнів.

Вони розрізняються за такими показниками: тривалістю латентного періоду; швидкістю наростання титру антитіл, загальної кількості синтезованих антитіл; послідовністю синтезу імуноглобулінів різних класів. Клітинні механізми первинного і вторинного імунних відповідей також відрізняються.

При первинному імунній відповіді відзначають:

-біосинтез антитіл після латентного періоду триває 3-- ​​5 Днів;

-швидкість синтезу антитіл відносно невелика;

-титр антитіл не досягає максимальних значень;

-першими синтезуються IgM, потім IgG і пізніше IgA і IgE.

Вторинна імунна відповідь характеризується:

-латентний період - в межах декількох годин;

-швидкість синтезу антитіл має логарифмічний характер;

-титр антитіл досягає максимальних значень;

-синтезується відразу IgG.

Вторинна імунна відповідь обумовлений клітинами імунної пам'яті.

Т-клітини мають кілька популяцій з різними функціями. Одні взаємодіють з В-клітинами, допомагаючи їм розмножуватися, дозрівати і утворювати антитіла, а також активують макрофаги - хелперні Т-клітини (Т х); інші пригнічують імунні реакції - супресорні Т-клітини (Тс); третя популяція Т-клітин здійснює руйнування клітин організму, заражених вірусами або іншими агентами. Цей тип активності названий цитотоксичність, а самі клітини - цитотоксичними Т-клітинами (Тц) або Т-кілерами (Тк).

Оскільки Т-хелпери і Т-супресори діють як регулятори імунної відповіді, ці два типи Т-лімфоцитів називають Т-клітинами-регуляторами.

Істотним фактором в противірусний імунітет є макрофаги. Вони не просто знищують чужорідні антигени, але і надають антигенні детермінанти для запуску ланцюга імунних реакцій (презентируют). Заклопотані макрофагами антигени розщеплюються на короткі фрагменти (антигенні детермінанти), які зв'язуються з молекулами білків головного комплексу гістосумісності (ГКГС I, II) і транспортуються на поверхню макрофагів, де вони розпізнаються Т-лімфоцитами (Т х, Тк) і В-лімфоцитами, що призводить до їх активації і розмноження.

Т-хелпери, активуючи, синтезують фактори (медіатори) для стимуляції В- і Т-лімфоцитів. Активовані Т-кілери розмножуються і утворюється пул цитотоксичних Т-лімфоцитів, здатних забезпечити загибель клітин-мішеней, т. Е. Клітин, заражених вірусом. Активовані В-лімфоцити розмножуються і диференціюються в плазматичні клітини, які синтезують і секретують антитіла відповідного класу (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE).

Координоване взаємодія макрофагів, Т- і В-лімфоцитів при зустрічі з антигеном забезпечує як гуморальний, так і клітинну імунну відповідь. Для всіх форм імунної відповіді потрібно узгоджене взаємодія основних факторів імунної системи: макрофагів, Т-, В-лім-фоцітов, NK-клітин, системи інтерферонів, комплементу, головною системи гістосумісності. Взаємодія між ними здійснюється за допомогою різноманітних синтезованих і секретується медіаторів.

Медіатори, що виробляються клітинами імунної системи і беруть участь в регуляції її активності, отримали загальну назву цитокінів (від грец. Cytos - клітина і kineo - приводити в рух). Їх поділяють на Монок - медіатори, які продукують моноцитами і макрофагами; лімфокіни - медіатори, секретуються активованими лімфоцитами; лімфокіни, які хімічно ідентифіковані та отримані в чистому вигляді. У 1979 р було запропоновано назвати їх інтерлейкіну. Вони позначаються номерами - 1, 2, 3, 4, 5 і т. Д. Сімейство интерлейкинов поповнюється новими представниками, які здійснюють взаиморегуляции імунної, нервової та ендокринної систем. Все імунокомпетентні клітини на своїх мембранах несуть унікальні рецептори, за допомогою яких вони розпізнають і сприймають сигнали від інших імунних клітин, перебудовують свій метаболізм, синтезують або усувають свої власні рецептори. Завдяки цьому всі клітини імунної системи функціонують як добре налагоджена система.

Основні особливості противірусного імунітету. Особливості прояву імунної відповіді при вірусних захворюваннях визначаються тим, що віруси є облігатними внутрішньоклітинними паразитами зі своєрідним способом розмноження. Головною властивістю всіх клітин-кілерів є те, що під їх впливом клітці-мішені запускаються механізми апоптозу (запрограмованої загибелі клітини). Лизис клітини відбувається після від'єднання кілера, що дозволяє одному кілеру лизировать кілька клітин-мішеней. В процесі лізису беруть участь секретуються лімфоцитами перфоріни і гранзіми. Перфорин, вбудовуючись в мембрану клітини, формує в ній канал, через який в клітку проникає вода. Клітка розбухає і лизируется. Вважають, що гранзіми обумовлюють індукцію апоптозу.

Рання стадія інфекції, як правило, полягає в протиборстві вірусу з захисними системами організму-господаря. Найперший захисний бар'єр - шкірні покриви і слизові оболонки організму. У разі порушення їх цілісності в дію вступають механізми екстреної неспецифічної захисту (фактори вродженого імунітету). Серед них особливо виділяють противірусну активність інтерферону, ЕК-клітини (природні кілери) і макрофаги.

Противірусну дію інтерферону. Інфікування клітини вірусом викликає синтез інтерферону. Під його дією активуються захисні механізми сусідніх клітин, забезпечуючи їх стійкість до вірусної інфекції. Інтерферон індукує синтез двох ферментів: протеінкенази, що веде до придушення синтезу вірусних білків, і 2 ', 5'-олігоаденілатсинтетаза, активує ендонуклеази, яка руйнує вірусну і-РНК. Крім того, інтерферон сильно активує макрофаги і ЕК-клітини.

Противірусну дію ЕК-клітин і макрофагів. Активні ЕК-клітини з'являються вже через дві доби після зараження організму-господаря вірусом. ЕК-клітини і макрофаги знищують заражені клітини. Головним чином ЕК-клітини здійснюють реакцію антителозависимой клітинної цитотоксичності (АЗКЦ).

Якщо вірусу вдається подолати бар'єри вродженої захисту, він викликає розвиток специфічної імунної відповіді з появою Т-кілерів, Т-хелперів і противірусних антитіл. Головну роль в імунній відповіді відводять антитіл і Т-кілерам. Основні механізми противірусного імунітету зводяться до блокади поширення вірусних частинок і знищення заражених вірусом клітин, т. Е. Клітин, які фактично є "фабриками" з виробництва нових вірусів.

Поширення вірусу в організмі блокують в основному антитіла. В процесі розвитку специфічного імунітету синтезуються антитіла до більшості антигенів вірусу. Однак вважається, що вірусну інфекцію стримують в основному антитіла до поверхневих глікопротеїнів. Ці антигени, часто звані протектівнимі, локалізовані на поверхні віріонів або експресуються на мембрані зараженої вірусом клітини. Механізми гуморального противірусного імунітету можуть бути різними. Спосіб усунення інфекційності вірусних частинок залежить від їх локалізації - позаклітинної або внутрішньоклітинної.

Антитіла, адсорбируясь на поверхні віріонів, блокують його життєво важливі функції. Перш за все, це блокада прикріплення до клітини господаря, проникнення в неї, роздягання вірусу. Адсорбція антитіл на білках капсида не дозволяє деяким вірусам (вірусу чуми м'ясоїдних, кору та ін.) Проникати з клітки в клітку шляхом їх злиття. Крім того, вважають, що антитіла, активуючи систему комплементу, викликають пошкодження оболонки деяких вірусів і блокують клітинні рецептори для вірусів. Однак в даний час цей процес не вважають суттєвим в противірусної захисту.

Дія антитіл, крім нейтралізації позаклітинних вірусів, полягає в тому, що вони викликають руйнування інфікованих вірусами клітин, активуючи систему комплементу. Другий механізм дії антитіл на внутрішньоклітинний вірус - це реакція антителозависимой клітинної цитотоксичності, здійснювана ЄК-клітинами. Антитіла, фіксовані на мембрані ураженої вірусом клітини, контактують з ЕК-клітинами (через Fc-фрагмент IgG), які вбивають заражені клітини за допомогою перфорінов і гранзіми.

В імунітеті до вірусних інфекцій Т-клітини виконують різноманітні функції. Т-хелпери відіграють важливу роль в утворенні антитіл у відповідь на антигени, крім того, ці клітини допомагають в індукції Т-кілерів, а також в залученні макрофагів і Е-клітин у вогнище вірусної інфекції і в їх активації. Т-кілери здійснюють противірусний імунологічний нагляд, і діють вони досить ефективно і вибірково, руйнуючи інфіковані вірусами клітини за допомогою перфорінов і гранзіми. Проникнувши всередину клітини-мішені, гранзіми через каскад реакцій активують ендонуклеази. Цей фермент сприяє розриву ланцюгів ДНК і розвитку апоптозу (програмована загибель клітин).

Механізми "відходу" вірусів від імунного нагляду організму господаря. Віруси мають різноманітними властивостями захисту від розпізнавання їх антитілами:

найефективніше цьому служить зміна антигенів: в вірусних білках відбувається зміна іммунодомінатних областей. Антигенна мінливість спостерігається у вірусів імунодефіциту людини і у вірусів грипу. Так, у вірусу грипу вона називається антигенним "дрейфом" (поступові зміни) і "шифтом" (різкі зміни). Гуморальний імунітет до цих вірусних інфекцій зберігається лише до появи нового серовариантов збудника, що не дозволяє розраховувати на довготривалий ефект вакцинації;

антитіла можуть видаляти вірусні антигени з плазматичної мембрани клітини шляхом Кеппинга (агрегації молекул клітинної поверхні). Так, герпесвіруси кодують глікопротеїни, що зв'язують антитіла через Fc-фрагмент, при цьому порушується активація комплементу і блокується дія противірусних антитіл;

ряд вірусів (цітомегало-, аденовіруси та ін.) індукують вироблення білків, що пригнічують експресію молекул ГКГС класу на мембрані уражених клітин. Це дає вірусу перевага, допомагаючи уникнути розпізнавання ці окремі віруси (герпесвіруси) мають генами білків, гомологічних цитокінової рецепторів. В результаті ці "розчинні" рецептори як "пастки" пов'язують цитокіни і нейтралізують їх дії;

деякі віруси (вірус Епштейна - Барра, аденовіруси) здатні протидіяти ефекту інтерферонів - вони продукують короткі відрізки РНК, які якимось чином пригнічують активацію протеїнкінази;

багато вірусів здатні викликати у макрофагів вироблення супрессірует цитокінів, що пригнічують розвиток імунної відповіді.