Сорафеніб (sorafenib) - інструкція із застосування, відгуки
Характеристика речовини [ред]
Сорафеніб є мультікіназним інгібітором.
Фармакологія [ред]
Сорафеніб зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro. Показано, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (з-CRAF, BRAF і мутантних BRAF) та кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β) . Вважають, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, в процесах ангіогенезу і апоптозу. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини при печінково-клітинному раку і нирково-клітинному раку у людини.
Після прийому таблеток сорафеніба його середня відносна біодоступність становить 38-49%. T1 / 2 сорафеніба становить приблизно 25-48 год. Прийом повторних доз сорафеніба протягом 7 днів приводив до 2,5-7-кратному збільшенню накопичення в порівнянні з прийомом одноразової дози.
Css сорафеніба в плазмі досягаються протягом 7 днів, ставлення Cmax / Cmin складає менше 2.
Всмоктування і розподіл
При призначенні пероральних доз, що перевищують 400 мг 2 рази на добу, середні Cmax і AUC сорафеніба збільшуються непропорційно. Зв'язок з білками - 99,5%.
Метаболізм і виведення
Метаболізм сорафеніба здійснюється, головним чином, в печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронізації, опосередкованого UGT1A9.
Кон'югати сорафеніба можуть розщеплюватися в шлунково-кишковому тракті завдяки активності бактеріальної глюкуронідази, що дозволяє реабсорбироваться некон'югірованная ЛЗ. Одночасне застосування неоміцину впливає на цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафеніба до 54%.
При досягненні рівноважного стану на сорафеніб доводиться приблизно 70-85%. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафеніба, 5 з них виявлені в плазмі. Основний циркулюючий в плазмі метаболіт сорафеніба - піридин N-оксид - володіє in vitro активністю, подібною з активністю сорафеніба, і становить приблизно 9-16%. Після прийому сорафеніба всередину в дозі 100 мг (у формі розчину) протягом 14 днів виводиться 96% від призначеної дози, 77% - з калом, 19% - з сечею у формі глюкуронідів. Незмінений сорафеніб, в кількості 51% від призначеної дози, визначається в калі.
Застосування [ред]
Сорафеніб: Протипоказання [ред]
Вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до Сорафеніб.
Застосування при вагітності та годуванні груддю [ред]
Жінкам слід уникати настання вагітності в період лікування Сорафеніб. Жінок із збереженою репродуктивною здатністю необхідно проінформувати про потенційну небезпеку сорафеніба для плода, яка включає тератогенность, проблеми з виживанням плода і ембріотоксичність. Під час і як мінімум протягом 2 тижнів після терапії Сорафеніб необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Дослідження застосування сорафеніба у вагітних жінок не проводилися. У дослідженнях на тваринах показано репродуктивна токсичність сорафеніба, що включає здатність даної речовини викликати пороки розвитку. В експериментах на щурах показано, що сорафеніб і його метаболіти проникають через плаценту. Передбачається, що сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода.
Невідомо, чи виділяється сорафеніб з жіночим молоком. У тварин відзначається виділення з молоком сорафеніба і / або його метаболітів. Оскільки багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і вплив сорафеніба на дітей раннього віку не вивчено, жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування в період лікування Сорафеніб.
Сорафеніб: Побічні дії [ред]
З боку системи кровотворення: дуже часто - лімфопенія; часто - лейкопенія. нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
З боку серцево-судинної системи: дуже часто - кровотечі (включаючи кровотечі з шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів і крововилив в головний мозок), підвищення артеріального тиску; часто - застійна серцева недостатність. ішемія міокарда та / або інфаркт міокарда; нечасто - гіпертонічний криз; рідко - подовження інтервалу QT.
З боку дихальної системи: часто - захриплість; нечасто - ринорея, явища, подібні до інтерстиціальними захворюваннями легенів (пневмоніт, променевої пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром. інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легенів).
З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання; часто - стоматит. сухість слизової оболонки ротової порожнини, глоссодініі, диспепсія. дисфагія, анорексія, запор; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс. гастрит, панкреатит. прорив шлунково-кишкового тракту, підвищення рівня білірубіну (включаючи жовтяницю), холецистит. холангіт; частота невідома - лікарський гепатит.
З боку нервової системи: часто - периферична сенсорна невропатія, депресія; нечасто - оборотний енцефалопатіческій синдром.
З боку органу слуху: часто - дзвін у вухах.
З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, міалгія; частота невідома - рабдоміоліз.
З боку імунної системи: нечасто - реакції підвищеної чутливості (включаючи шкірні реакції і кропив'янку); частота невідома - ангіоневротичний набряк. анафілактичні реакції.
Лабораторні показники: дуже часто - гіпофосфатемія. збільшення рівня ліпази і амілази; часто - транзиторне підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ), гіпокальціємія; нечасто - дегідратація. гіпонатріємія. транзиторне підвищення рівня ЛФ, відхилення від нормального рівня значень MHO і протромбіну.
Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність, больовий синдром різної локалізації (в т.ч. біль у ротовій порожнині, біль в животі. Біль в області пухлини, головний біль, біль в кінцівках); часто - астенія, грипоподібний синдром, підвищення температури тіла, зниження маси тіла; нечасто - інфекції.
Взаємодія [ред]
Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад рифампіцин. Фенітоїн. Карбамазепін. Фенобарбітал. Дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), можуть збільшувати метаболізм сорафеніба і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі. Тривалий одночасний прийом сорафеніба спільно з рифампіцином приводив до зменшення AUC сорафеніба в середньому на 37%.
Клінічне фармакокінетична взаємодія сорафеніба з інгібіторами цитохрому CYP3A4 малоймовірні.
Одночасний прийом сорафеніба іварфарину не привів до зміни середніх значень ПВ і MHO в порівнянні з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO у всіх хворих, які отримують супутню терапію варфарином та Сорафеніб.
Субстрати специфічних ізоферментів з групи Р450
Одночасне призначення мідазоламу. декстрометорфану і омепразолу. є субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19 відповідно, і 4-тижневого курсу сорафеніба не приводило до зміни рівня експозиції перерахованих препаратів. Ці спостереження свідчать про те, що сорафеніб не пригнічує і не індукує ізоферменти з групи Р450.
В результаті одночасного застосування сорафеніба і паклітакселу відбувалося розширення, а не зниження експозиції 6-ОН-паклітакселу, активногометаболіту паклітакселу, який утворюється допомогою CYP2C8. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2C8.
Одночасне застосування сорафеніба і циклофосфаміду призводило до незначного зниження експозиції циклофосфамида, однак при цьому не спостерігалося зниження системної експозиції 4-ОН-циклофосфамида, що є активним метаболітом циклофосфамида, який утворюється в основному за допомогою CYP2B6. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2B6.
Комбінація з іншими протипухлинними препаратами
Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг / м 2) і карбоплатин (AUC = 6) спільно з Сорафеніб (≤400 мг 2 рази на день) з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба до і після призначення паклітакселу і карбоплатину. не робило ніякого істотного впливу на фармакокінетику паклітакселу.
Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг / м 2 1 раз на 3 тижні) і карбоплатин (AUC = 6) з Сорафеніб (по 400 мг 2 рази на день без перерви в застосуванні сорафеніба) призводило до збільшення експозиції сорафеніба на 47%, паклітакселу - на 29% і 6-ОН-похідного паклітакселу - на 50%. Фармакокінетика карбоплатина залишалася незмінною. Ці дані показують, що немає необхідності коригувати дозування при застосуванні паклітакселу і карбоплатину разом з Сорафеніб з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба. Залишається невідомим клінічне значення невеликого збільшення експозиції сорафеніба і паклітакселу при одночасному застосуванні з Сорафеніб без перерви в його застосуванні.
Одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг / м 2 з 1-го по 14-й дні через кожен 21-й день) і сорафеніба (по 200 або 400 мг 2 рази на день без перерв у прийомі) не приводило до суттєвих змін в експозиції сорафеніба. однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Залишається невідомим клінічне значення цього невеликого або помірного збільшення в експозиції капецитабіну і 5-фторурацилу при одночасному прийомі сорафеніба.
Одночасне призначення сорафеніба і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафеніба і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення даних спостережень не відомо.
Одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг / м 2 одноразово через кожен 21-й день) і сорафеніба (200 або 400 мг 2 рази на день з 2 по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC і Сmах доцетаксела відповідно на 36-80 і 16-32%. При одночасному призначенні сорафеніба і доцетаксела слід дотримуватися обережності.
Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, призводить до впливу на ентерогепатичну циркуляцію сорафеніба, знижуючи експозицію сорафеніба. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафеніба знижувалася до 54%. Клінічна значущість цих даних не відома. Вплив інших антибіотиків не вивчалося, але буде, ймовірно, залежатиме від здатності знижувати активність глюкуронідази.
Сорафеніб: Спосіб застосування та дози [ред]
Рекомендована добова доза сорафеніба - 800 мг (4 табл. По 200 мг). Добова доза призначається в 2 прийоми (2 табл. 2 рази на добу).
Лікування продовжують до тих пір, поки зберігається клінічна ефективність сорафеніба або до появи його неприйнятного токсичної дії.
Запобіжні заходи [ред]
Лікування Сорафеніб слід проводити під наглядом фахівця, що має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Під час терапії Сорафеніб необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу і тромбоцити).
Найбільш частими небажаними реакціями при прийомі сорафеніба були шкірні реакції на кінцівках (долонно-підошовна еритродизестезія) і висип. У більшості випадків вони були 1-й і 2-го ступеня тяжкості і виявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування Сорафеніб. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати з симптоматичним дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування або змінюють дози сорафеніба або у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій терапію Сорафеніб скасовують.
У хворих, які отримували лікування Сорафеніб, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування Сорафеніб слід регулярно контролювати артеріальний тиск і при необхідності коректувати його підвищення антигіпертензивної терапією. У випадках розвитку на тяжке або стійке артеріальної гіпертензії або появи гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб.
Сорафеніб може привести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якого кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб. З огляду на потенційний ризик кровотечі, у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози перед призначенням сорафеніба слід провести місцеве лікування пухлинних інфільтратів трахеї, бронхів і стравоходу.
При спільному призначенні варфарину і сорафеніба у деяких пацієнтів відзначалися рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При спільному призначенні варфарину і сорафеніба необхідно регулярне визначення ПВ / MHO, клінічних ознак кровоточивості.
У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії Сорафеніб з позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення прийому сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії Сорафеніб після хірургічних втручань повинно грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.
При виникненні ішемії і / або інфаркту міокарда слід тимчасово або повністю припинити терапію Сорафеніб.
Встановлено, що застосування сорафеніба призводить до подовження інтервалу QT / QTc, що може підвищити ризик розвитку шлуночкових аритмій. Слід застосовувати сорафеніб з обережністю у наступних пацієнтів з поточним подовженням інтервалу QTс або з ризиком розвитку такого стану: з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT; які отримують терапію антрациклінами у високій загальній дозі; приймають певні антиаритмічні засоби або інші лікарські препарати, які ведуть до подовження інтервалу QT; а також у пацієнтів з електролітними порушеннями, включаючи гіпокаліємію. гипокальциемию або гіпомагніємію. При застосуванні сорафеніба у таких пацієнтів слід проводити періодичний ЕКГ-контроль та вимірювати концентрацію електролітів (магній, калій, кальцій).
Прорив ШКТ зустрічається нечасто і описано менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. У деяких випадках ці події не були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прориву ШКТ лікування Сорафеніб слід скасувати. Немає ніяких даних про лікування Сорафеніб хворих з важким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю). Оскільки сорафеніб виводиться, головним чином, печінкою, у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки можливе посилення дії сорафеніба.
При застосуванні сорафеніба у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози рекомендується контролювати концентрацію кальцію в крові. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, особливо мають гипопаратиреоз в анамнезі, відзначалися більш часті і важкі прояви гіпокальціємії, ніж у пацієнтів з нирково-клітинним і печінково-клітинний рак. У частини хворих диференційованим раком щитовидної залози, які отримували лікування Сорафеніб в клінічних дослідженнях, концентрація тиреотропного гормону перевищила 0,5 мед / л. При застосуванні сорафеніба у таких пацієнтів слід контролювати концентрацію тиреотропного гормону. З обережністю призначають сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються / виводяться переважно з участю UGT1A1 (наприклад иринотекан).
Одночасне застосування доцетакселу (75 або 100 мг / м 2) і сорафеніба (200 або 400 мг 2 рази на день) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC доцетаксела на 36-80%. При одночасному призначенні сорафеніба і доцетаксела слід дотримуватися обережності.
Одночасне застосування неоміцину може призвести до зниження біодоступності сорафеніба.
У двох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях при порівнянні безпеки та ефективності застосування в якості першої лінії двухкомпонентной хіміотерапії на основі препаратів платини (карбоплатин / паклітаксел і окремо гемцитабін / цисплатин) в комбінації з Сорафеніб або без нього у пацієнтів з пізньою стадією недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ ) не вдалося отримати дані щодо поліпшення загального виживання. Дані щодо безпеки, в цілому, відповідали раніше описаним результатами. Однак в обох дослідженнях в групі пацієнтів з плоскоклітинний рак легені, які отримували двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини в комбінації з Сорафеніб, була відзначена більш висока смертність в порівнянні з групою пацієнтів, які отримували тільки двохкомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини (паклітаксел / карбоплатин: ставлення ризиків 1,81, 95%; ДІ 1,19-2,74; гемцитабін / цисплатин: ставлення ризиків 1,22, 95%; ДІ 0,82-1,8). Визначальною причини цього явища виявлено не було.
Умови зберігання [ред]
Торгові найменування [ред]
Нексавар: таблетки, вкриті плівковою оболонкою 200 мг; Bayer Schering Pharma AG (Німеччина)