Роль лейкотрієнів в розвитку бронхообструктивного синдрому, інтернет-видання - новини медицини і

Роль лейкотрієнів в розвитку бронхообструктивного синдрому

У статті описані механізми дії лейкотрієнів при бронхообструктивним синдромі, в тому числі і бронхіальній астмі у дітей.

У статті описано Механізми Дії лейкотрієнів при бронхообструктивним сіндромі, у тому чіслі и бронхіальній астмі у дітей.

This article describes the mechanism of action of leukotrienes in broncho-obstructive syndrome, including bronchial asthma in children.

бронхообструктивнийсиндром, лейкотрієни, діти.

бронхообструктивний синдром, лейкотрієні, діти.

broncho-obstructive syndrome, leukotrienes, children.

Сучасна концепція розглядає бронхіальну астму як хронічний запальний процес в бронхіальному дереві, характер якого регулюється різними клітинними елементами: еозинофілами, огрядними клітинами, Тлімфоцітамі, макрофагами і каскадом медіаторів [3]. Хронічне запалення респіраторного тракту розглядається як центральний фактор патогенезу і клінічних симптомів бронхіальної астми, що приводить до обструкції і гіперреактивності дихальних шляхів, які є головними відмітними ознаками захворювання і характеризуються наявністю дисплазії і десквамації епітелію, збільшенням числа келихоподібних залоз, міграцією запальних клітин і продукцією різних медіаторів запалення [ 4]. Запальний процес зачіпає всі структурні елементи стінки бронхіального дерева: епітеліальний шар, базальнумембрану, бронхассоціірованние лімфатичні вузли, судини, гладкі м'язи бронхів. Патогенетичні механізми при атопічний формі бронхіальної астми попиту і через дегрануляцію тучних клітин, еозинофілів, базофілів, внаслідок IgEопосредованной алергічної реакції «антиген - антитіло». Підвищення рівня загального IgE і наявність IgEантітел до екзогенних алергенів в сироватці крові є основними маркерами сенсибілізації. Гладкі клітини і базофіли займають центральне місце в розвитку алергічної реакції - вони мають велику кількість гранул, що містять гістамін, а також на їх мембрані знаходяться високоафінні рецептори до IgE. Велика частина загального IgE фіксована на високоаффіннимі рецепторі мембрани тучних клітин і базофілів. При розпізнаванні надійшов алергену антитілами, фіксованими на тучних клітинах, відбувається агрегація IgE і реагування високоаффінних рецепторів, що запускає каскад активації огрядних клітин і базофілів і секрецію активних медіаторів алергії [1, 10, 11]. У процесі активації огрядних клітин і базофілів секретируются різні біологічно активні речовини: преформовані (депоновані в гранулах) і синтезовані de novo. Так, гістамін підвищує судинну проникність і скорочення гладкої мускулатури бронхів, посилює продукцію слизу. Роль нейтральних протеаз (тріптаза, хімотріптаза, карбоксіпротеаза), також беруть участь в алергічному запальному процесі, не ясна.

З інших активних речовин, синтезованих de novo, відомі ліпідні: лейкотрієни C4, D4, E4, так само, як і гістамін, що підвищують судинну проникність, що скорочують гладку мускулатуру бронхів і підсилюють продукцію слизу; лейкотриен В4, викликає хемотаксис нейтрофілів; простагландини D2 і F2, що скорочують гладку мускулатуру бронхів; тромбоксан А2, що викликає вазоконстрикцію, який скорочує гладку мускулатуру бронхів і сприяє агрегації тромбоцитів; фактор активації тромбоцитів, що підвищує судинну проникність, що скорочує гладку мускулатуру бронхів, викликає хемотаксис і активацію еозинофілів і нейтрофілів; цитокіни: інтерлейкін4, стимулюючий гуморальний і гнітючий клітинну імунну відповідь, що сприяє переключенню Вклеток на синтез IgE, активує фібробласти, інтерлейкін5, що сприяє активації еозинофілів; фактор некрозу пухлини , стимулюючий експресію молекули адгезії ендотеліальними клітинами.

Еозинофіли також грають важливу роль в розвитку хронічного запалення в респіраторному тракті при бронхіальній астмі. При загостренні захворювання спостерігається активація еозинофілів і синтез високотоксичних медіаторів запалення, таких як основний протеїн і еозинофільний катіонний протеїн. Наявність останнього в біологічних середовищах організму є достовірним маркером алергічного запалення.

Факторами, які грають важливу роль в розвитку хронічного запалення в респіраторному тракті, секретуючи прозапальні цитокіни і хемокінів, є і епітеліальні клітини в активованому вигляді [1, 10, 11].

В даний час реальний інтерес представляє вивчення і дослідження запального неалергічного механізму формування бронхіальної астми та рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту у дітей, тобто розвитку неімунного, що не IgEопосредованной запального процесу, зокрема ролі лейкотриєнів в генезі бронхообструктивного процесу. Лейкотрієни є сильними спазмогенну гладких м'язів дихальних шляхів і кишечника.

Відомо, що лейкотрієни продукуються різними запальними клітинами, які беруть участь в патогенезі бронхіальної астми, включаючи еозинофіли, тучні клітини, макрофаги, моноцити [5]. Лейкотрієни А4, В4, С4, D4, Е4 синтезуються по ліпоксігеназного шляху з мембранозв'язаних арахідонової кислоти під час клітинної активації за участю ферменту 5ліпоксігенази. Арахідонова кислота синтезується з поліненасичених жирних кислот під впливом ферменту фосфоліпази А2. Проміжними метаболітами між поліненасичені жирні кислоти і арахідонової кислотою є лінолева і ліноленова кислоти, що перетворюються в арахідонову кислоту під дією 6 і 3 жирних кислот, які і визначають якісний склад як арахідонової кислоти, так і лейкотрієнів. Гіперпродукція або прискорене виробництво лейкотрієнів починається при взаємодії клітин, здатних синтезувати лейкотрієни, а саме еозинофіли, тучні клітини, макрофаги, моноцити, з комплексом «антиген - антитіло» або комплексом «IgE - антитіло».

Останні дослідження свідчать, що переважна локалізація ферменту 5ліпоксігенази, який бере участь в синтезі лейкотрієнів А4, В4 С4, D4, Е4, - ядерна оболонка, де і відбувається синтез лейкотрієнів. Розщеплення арахідонової кислоти з ферментом 5ліпоксігенази призводить до утворення нестабільного проміжного метаболіту 5гідропероксіейкозатетраеновой кислоти, а потім нестабільного і неактивного лейкотриена А4. Гідроліз лейкотриена А4 призводить до утворення лейкотрієну В4 з подальшою біотрансформацією в лейкотрієни С4, D4 і Е4. Клітини, що мають повний ферментативний склад (еозинофіли, тучні клітини і базофіли), здатні утворювати значну кількість сульфідопептідних лейкотрієнів (С4, D4, Е4), а ендотеліальні клітини і тромбоцити, що не мають даного ферменту, але мають фермент лейкотриен С4сінтетаза, здатні синтезувати лейкотриен С4 з лейкотриена А4, утвореного нейтрофілами, завдяки механізму трансклеточного метаболізму. Лейкотрієни опосередковують свою дію через специфічний рецепторний механізм, за допомогою наявності в тканинах лігандів для відповідного лейкотриена.

У фізіологічних умовах існують системи, інгібуючі синтез лейкотрієнів [6, 12-14]. Гальмівну дію на синтез лейкотрієнів надає, зокрема, ліпокортинів - високополімерний протеїн, представлений в різних клітинах, включаючи моноцити і нейтрофіли. Освіта липокортина регулюється рівнем циркулюючих в організмі кортикостероїдів, які індукують його освіту. Дія липокортина пов'язано з пригніченням активності фосфоліпази A2, в зв'язку з чим гальмується вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів і таким чином блокується утворення лейкотрієнів. Активність ліпоксигенази регулюється гідроперекисів жирних кислот, які навіть в невеликих кількостях активують ці ферменти. При цьому патологічний сигнал наростає за механізмом порочного кола. Механізм повернення функціонування системи до фізіологічного рівня, очевидно, пов'язаний з аутокаталіз і аутоінгібірованіем ферментів, для відтворення яких потрібен певний час [6, 12-14].

Основне місце синтезу лейкотрієнів - легкі, аорта і тонкий кишечник, фермент 5ліпоксігенази виявлений в епіфізі. Відомо, що епіфіз є основним джерелом мелатоніну, синтез якого в пінеалоцітов відбувається в темряві і різко знижується на світлі. Дослідження показали, що мелатонін пригнічує експресію гена ферменту 5ліпоксігенази. Даний механізм описаний в Влімфоцітах людини, але, очевидно, є універсальним механізмом контролю за продукцією лейкотрієнів, так як видалення епіфіза призводило до збільшення експресії мРНК ферменту 5ліпоксігенази в гіпокампі щурів [6, 12-14]. Найбільш інтенсивно синтез лейкотрієнів здійснюється альвеолярними макрофагами під впливом різних вірусів, бактерій, ендотоксинів.

Лейкотрієни грають важливу роль в розвитку бронхіальної астми та рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту у дітей, викликаючи набряк слизової оболонки дихальних шляхів внаслідок виходу з судин рідини і білка, збільшення секреції мокротиння, спазм дихальної мускулатури. Крім того, лейкотрієни можуть сприяти виникненню інфільтрації стінки бронхів клітинами запалення, особливо еозинофілами [7]. Еозинофільна інфільтрація стінки бронхів і викид лейкотрієнів формують основу ампліфікаціонних механізму для залучення лейкоцитів в дихальні шляхи.

Лейкотрієни володіють в 1000 разів більшою бронхообструктивні активністю, ніж гістамін in vitro, а його ефект в 2,5 рази триваліше, ніж у гістаміну, що і визначає не IgEзавісімий шлях розвитку бронхіальної астми [8].

Таким чином, виникає необхідність визначення нових підходів до лікування бронхіальної астми. Одним з них підходів є пригнічення або блокування патофізіологічних ефектів лейкотрієнів. Існує два основних способи досягнення цієї мети - інгібування утворення лейкотрієнів і блокування специфічних рецепторів до лейкотрієнів, що знижує їх вплив на запальний процес. У зв'язку з цим антілейкотріеновие препарати можуть бути розділені на дві групи: інгібітори синтезу лейкотрієнів і блокатори специфічних лейкотрієнових рецепторів. Препарати першої групи, до яких належить зилеутон, опосередковують свій ефект, блокуючи фермент 5ліпоксігенази, тим самим запобігаючи синтез лейкотрієнів з арахідонової кислоти. Препарати другої групи, до яких відносяться зафирлукаст, пранлукаст, монтелукаст, селективно блокують лейкотріеновий рецептори, тим самим зменшуючи процес зв'язування лейкотрієнів з відповідним рецептором, знижуючи патофізіологічний ефект лейкотрієнів. Антілейкотріеновие препарати призводять до зменшення симптомів астми, знижують частоту загострень, відновлюють працездатність, покращують якість життя, а також кількість звернень за невідкладною допомогою [9, 16-20].

Таким чином, лейкотрієни відіграють важливу роль в процесі виникнення запалення в бронхіальному дереві при бронхіальній астмі та рекурентних формах гострого обструктивного бронхіту у дітей, що визначає вивчення причин, що викликають їх гиперпродукцию і активацію лейкотрієнових рецепторів, і розробку методів їх гальмування і блокування рецепторів.

Описано сучасні уявлення про етіологію, патогенез, фенотипах бронхіальної астми у.