Протиаритмічні засоби, довідник по новим лікам

Медичні матеріали

Протиаритмічні засоби застосовують для ліквідації або попередження порушень ритму серцевих скорочень.

Причини порушень ритму скорочень серця можуть бути самими різними: в 90% випадках це результат ураження серця (ішемічна хвороба, інфаркт, міокардит, кардіосклероз, пороки), в інших випадках мають значення інфекційно-токсичні фактори (ревматизм, вірусні інфекції), інтоксикація (серцевими глікозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантинами, протиаритмічними препаратами), електролітні (гіпокаліємія, гіпомагніємія) і гормональні порушення, вроджена патологія (збереження ембріональних структур провідної системи серд а - синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта) і ін. У новонароджених дітей органічних уражень серця, як правило, не виявляють, і аритмії в основному є наслідком порушення гомеостазу. У дітей перших двох років життя переважають суправентрикулярні тахіаритмії, часто увезення із збереженням ембріональних, аномальних шляхів проведення імпульсу.

Протиаритмічних препаратів ділять на дві групи: етіотропних засобів (усувають причини, що призвели до порушення ритму скорочень) і справжні протиаритмічні засоби, що впливають на автоматизм і провідність серця.

До етіотропним засобів відносять: стероїдні і нестероїдні протизапальні препарати; препарати, що нормалізують електролітний і енергетичний обміни в міокарді (панангін / аспаркам, кокарбоксилаза, пантотенова кислота, піридоксин, токоферол, поляризующие суміші, серцеві, глікозиди та ін.); седативні засоби (броміди, валеріана, сибазон); препарати, які нормалізують рівень кальцію в крові (кальцитонін, цитрат натрію), і ін. Ці препарати описані у відповідних розділах.

Справжні протиаритмічні засоби ділять на препарати, які ліквідують А) тахиаритмии або Б) брадиаритмии.

А. Засоби, що усувають тахиаритмии:

- препарати, які стабілізують мембрани; група хінідину (хінідин, новокаїнамід та ін.) або препарати IA класу;

- препарати, які стабілізують мембрани; група лідокаїну (лідокаїн, тримекаин, піромекаін, дифенін та ін.) або препарати IB класу;

- препарати, які стабілізують мембрани; група аймалина (аймалин, етмозін, етазіцін і ін.) або препарати 1С класу;

- бета-адренолитики (анаприлін, талинолол і ін.) Або препарати II класу;

- кошти, що подовжують процес реполяризації (орнід, аміодарон) або препарати III класу;

- блокатори повільних кальцієвих каналів (верапаміл і ін.) Або препарати IV класу.

Б. Засоби, що усувають брадиаритмии:

- М-холінолітики (атропін та ін.);

- адреномиметические кошти (адреналін та ін.);

У практичній медицині зазвичай призначають одночасно етіотропних засобів і справжні протиаритмічних препаратів.

Відомо, що автоматичні клітини синусового і дистальної частини атровентрікулярного вузлів є «повільними», тоді як всі інші - «швидкими». Ритм серцевих скорочень визначається активністю «повільних», автоматичних Р-клітин (раси maker). У них в період спокою виникає спонтанна деполяризація кальцієвого типу (фаза 4 потенціалу дії), що є наслідком переважного входження іонів кальцію (і в меншій мірі натрію) через «повільні» канали в клітку. Після досягнення граничної величини деполяризації проникність клітинної мембрани для іонів натрію і кальцію різко зростає, вони проникають через «швидкі» канали, і розвивається швидка деполяризація (фаза 0 потенціалу дії) мембрани і навіть виникає так званий овершут, тобто стан, коли зовнішня поверхня мембрани набуває більш позитивний заряд, ніж її внутрішня поверхня. Слідом за цим розвивається фаза реполяризації клітинної мембрани.

Розрізняють три етапи цього процесу: швидкий (фаза 1), пов'язаний з входженням іонів хлору; повільний (фаза 2), пов'язаний з виходом іонів калію і повільним входом кальцію; і пізній (фаза 3), пов'язаний з активністю Na +, К + -АТФази, що видаляє з клітини проник в неї іон натрію і повертає іон калію. Паралельно функціонує кальцієвий насос, що видаляє надлишок кальцію з клітини, і механізми депонування його в мітохондріях або в саркоплазматическом ретикулуме.

Швидкість спонтанної деполяризації в Р-клітинах залежить від функції вегетативної нервової системи: активація симпатичних впливів підвищує входження іонів кальцію (і натрію), прискорює спонтанну деполяризацію; активація парасимпатичних впливів збільшує вихід калію, призводить до гіперполяризації клітинної мембрани, що уповільнює її деполяризацію і частоту скорочень серця.

У «швидких» клітинах немає спонтанної деполяризації. Для виникнення в них потенціалу дії необхідний електричний імпульс, який відкриє «повільні», головним чином натрієві і в меншій мірі кальцієві канали. Однак під впливом особливих умов (див. Згадані вище причини аритмій) мембрана цих клітин може придбати здатність до спонтанної деполяризації натрієвого типу, тобто до мимовільного порушення. Якщо таке відбувається з клітинами провідної системи серця (розташованими нижче дистальної частини атріовентрикулярного вузла), то виникають Гете-ротропние вогнища; якщо з клітинами робочого міокарда - то починають функціонувати ектопічні вогнища. В цьому випадку з'являються додаткові повільніші водії ритму і екстрасистоли. Порушення поширення збудження по провідній системі серця або виникнення додаткових вогнищ збудження змінюють тривалість рефрактерного періоду, що може служити причиною ретроградного повернення збудження і рециркуляції імпульсів, що також може стати причиною як окремих екстрасистол, так і постійної тахікардії. Нагадаємо, що прийшло з провідної системи серця до робочого міокарду збудження може викликати його скорочення, якщо у нього закінчився ефективний рефрактерний період (ЕРП). ЕРП охоплює абсолютний рефрактерний період (АРП), коли серце не здатне ні до порушення, ні до скорочення, і той період, коли серце здатне до слабкого порушення, що не приводить до скорочення міокарда. На ЕКГ ЕРП відповідає комплексу QRS і всьому сегменту S-T.

Засоби, що усувають тахиаритмии

Препарати, що стабілізують мембрани. Група хінідину. Препарати цієї групи знижують проникність клітинної мембрани для іонів натрію цо «повільним» каналам автоматичних клітин ектопічних вогнищ, а отже, уповільнюють в них швидкість спонтанної деполяризації натрієвого типу (фаза 4). Крім того, препарати цієї групи гальмують в названих клітинах проникнення іонів натрію і кальцію по «швидким» каналам (фаза 0) і вихід іона калію з клітки під час ре поляризації (фаза 2), тобто збільшують ЕРП. Відбувається вирівнювання тривалості рефрактерного періоду в ектопічному вогнищі з тривалістю названого періоду в нормальних ділянках робочого міокарда, що перешкоджає поверненню збудження.

Незважаючи на принципову схожість в механізмі дії препаратів групи, між ними є деякі відмінності.

Хінідин (алкалоїд з кори хінного дерева) в педіатричній практиці застосовують порівняно рідко. В основному його використовують при передсердних формах аритмій.

Призначають хінідин всередину, оскільки він добре всмоктується з кишечника, але ефект розвивається після його накопичення в міокарді через 1-1,5 год, іноді пізніше. У тканинах він розподіляється нерівномірно. Найбільша його кількість виявляють у міокарді: в шлуночках в 20 разів, а в передсердях в 10 разів більше, ніж в плазмі крові. Хінідин піддається біотрансформації в печінці, лише 10-30% введеної його дози в незміненому вигляді виводяться нирками, і все ж при порушенні їх видільної функції може статися кумуляція препарату. У дітей до 12 років елімінація хінідину відбувається швидше, ніж у дорослих. Для того щоб уникнути різких коливань в їх плазмі крові концентрацій препарату, добову дозу хінідину дітям ділять на 5-6 прийомів, а не на 4, як дорослим.

При передозуванні або кумуляції хінідину (на ЕКГ відзначають розширення комплексу QRS більш ніж на 25%) різко порушується процес спонтанної деполяризації в «повільних» клітинах синусового вузла, деполяризація м'язових клітин. Це призводить до брадикардії, блокам, ослаблення скорочень серця, до порушень гемодинаміки і до падіння артеріального тиску. Особливо істотно хінідин послаблює скоротливу функцію міокарда при наявності у хворого серцевої недостатності. Тому виникає необхідність одночасного призначення серцевих глікозидів. Однак хінідин здатний витісняти різні ліки з їх зв'язку з білками плазми крові і тканин, в тому числі і серцеві глікозиди. Концентрація наприклад дигоксину в плазмі крові зростає в 2 рази. Збільшується і їх концентрація в мозковій тканині, що має вкрай важливе значення для виникнення нейрогенних симптомів інтоксикації глікозидами. Крім того, хінідин, як і глікозиди, гальмує Na +, К + -АТФази в міокарді, тобто він є синергистом їх токсичної дії. Тому при призначенні хінідину дозу глікозидів знижують в 2 рази.

Застосування хінідину вимагає великої обережності ще й тому, що він володіє ваголітіческім дією, тобто обмежує (ймовірно на пресинаптичних рівні) вплив блукаючого нерва на серце. Це супроводжується підвищенням атріовентрикулярноїпровідності, що при наявності частих порушень в передсердях (мерехтіння, тріпотіння) може привести до небезпечної тахікардії і навіть до фібриляції шлуночків. Холинолитическим дією хінідину очевидно можна пояснити виникнення порушень зору, слуху і диспепсичних розладів (останні є результатом і гальмівного впливу препарату на Na +, К + -АТФази в кишечнику). Тривале застосування хінідину може привести до виникнення алергічних ускладнень, зокрема тромбоцитопенічна пурпура.

Хінідин протипоказаний дітям із серцевою і нирковою недостатністю, захворюваннями печінки, ідіосинкразією.

Новокаинамид (похідне. Місцевого анестетика - новокаїну) переважно пригнічує шлуночкові ексдрасістоли і проведення збудження по додатковим (аномальним) шляхах. Тому його в основному застосовують при шлуночкових тахікардіях і екстрасистолах.

Для ліквідації аритмій його вводять внутрішньовенно (повільно) або внутрішньом'язово, максимальна концентрація в крові виникає через 1-2 або 5-30 хв відповідно.

Близько 50% потрапив в організм новокаинамида виводиться нирками в незміненому вигляді, а решта піддається біотрансформації в печінці. Основним метаболітом є N-ацетілновокаінамід (N-AHA), що також володіє антиаритмічну дію, але значно повільніше, ніж сам новокаїнамід, виведений нирками. Період напіввиведення новокаїнаміду у дітей 7-12 років 1,7 ± 0,1 год (у дорослих 2-7 ч), a N-AHA - 6 ч. При повторних введеннях новокаинамида цей метаболіт накопичується. При нирковій недостатності (або при порушенні функції нирок у хворих з серцевою недостатністю) екскреція новокаїнаміду і особливо N-AHA сповільнюється (до 11-16 і 78-124 ч відповідно), тому таким хворим препарат треба призначати рідше і в меншій дозі. На початку лікування новокаинамид приймають кожні 3-4 год, а потім переходять на більш рідкісні прийоми - кожні 5-6 год (через накопичення N-AHA).

Новокаинамид володіє гангліоблокірующімдією, тому він знижує артеріальний і венозний тиск, а у хворих в положенні стоячи може викликати колапс. Подібно хінідину новокаинамид здатний погіршити скоротливу активність міокарда, тому його рекомендують застосовувати разом з невеликими дозами серцевих глікозидів. При інтоксикації або кумуляції новокаїнамід і його метаболіт можуть викликати порушення центральної нервової системи і навіть судоми. При тривалому застосуванні можливі диспепсичні явища, висипу, лейкопенії і синдром, що нагадує червоний вовчак з ураженням суглобів і легких.

Новокаинамид протипоказаний дітям з атріовентрикулярним блоком, серцевою і нирковою недостатністю

Прийом хінідину і новокаїнаміду у кожного третього хворого супроводжується різними небажаними ефектами, тому їх не застосовують у хворих з хронічним формами аритмій.

2. Препарати, що стабілізують мембрани. Група лідокаїну. Механізм дії препаратів цієї групи відрізняється від попередньої тільки тим, що вони збільшують мембранну проникність для іонів калію, полегшуючи їх вихід з клітини, ніж прискорюють фазу 2 реполяризації мембрани. В результаті зменшується тривалість ЕРП, що сприяє ліквідації рециркуляції збудження. Препарати цієї групи послаблюють скорочення міокарда і не порушують проведення збудження, в тому числі в атріовентрикулярному вузлі.

Лідокаїн (місцевий анестетик) застосовують для негайної ліквідації тахікардії та фібриляції шлуночків. Він погано всмоктується (біодоступність 30%) зі шлунково-кишкового тракту, тому всередину його рідко призначають. При внутрішньовенному введенні максимальна концентрація в крові досягається через кілька хвилин, але вона швидко знижується, а наступні 100 хв падає поступово. Препарат піддається біотрансформації в печінці (при патології цей процес сповільнюється), тільки 10% введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді. З лідокаїну утворюються два основних метаболіти: моноетілгліцінксіламід (володіє антиаритмічну дію, але здатний викликати блювоту і судоми), і гяіцінксіламід (підсилює судорожне дію і лідокаїну, і першого метаболіту).

Для ліквідації нападу аритмії лідокаїн вводять внутрішньовенно одномоментно, а потім переходять на тривалий його внутрішньовенне вливання або на введення інших препаратів (наприклад, анаприлина).

При введенні лідокаїну можливий головний біль, сонливість, дезорієнтація, зміна зору. При передозуванні або кумуляції (особливо метаболітів) можуть бути психози, судоми, супроводжувані порушеннями дихання, зниження артеріального тиску і кома.

Лідокаїн протипоказаний дітям із серцевою, печінковою і нирковою недостатністю, а також дітям з алергічними реакціями на нього. В останньому випадку лідокаїн можна замінити близькими йому препаратами: тримекаином або Піромекаін.

Дифенін (застосовують також в якості протиепілептичного засобу) діє подібно лідокаїну, але відрізняється від нього полегшенням надходження іонів натрію в 0 фазу деполяризації клітин міокарда. Цим він прискорює розвиток потенціалу дії, скорочення міокарда. Впливаючи на центральну нервову систему, дифенін знижує її вплив (особливо симпатическое) на діяльність серця, що особливо важливо при інтоксикації серцевими глікозидами. Тому дифенин головним чином і застосовують для усунення суправентрикулярних і шлуночкових аритмій, обумовлених інтоксикацією серцевими глікозидами. Ефективність його в таких випадках дуже велика - 50-90%. Важливою особливістю дифенина є і те, що він (на відміну від лідокаїну і препаратів 1 групи) виявляє антиаритмічну дію та при гіпокаліємії (при гіперкаліємії він погіршує проведення збудження). При аритміях, не пов'язаних з інтоксикацією серцевими глікозидами, дифенін мало ефективний.

В екстрених випадках його вводять внутрішньовенно (у вигляді натрієвої солі). Ефективна концентрація однак зберігається всього кілька хвилин, так як препарат йде в тканини, і аритмія може знову відновитися. Стійкий терапевтичний ефект виникає лише через 6-12 годин. Для підтримуючої терапії його призначають через рот 2-4 рази на день. Дітям перших років життя доза (на одиницю маси тіла) повинна бути більше, ніж в більш старшому віці.

При передозуванні або накопичення лікарського засобу з'являються атаксія, ністагм, порушення психіки, болі в суглобах, брадикардія, тріпотіння передсердь і гіпотонія. При тривалому застосуванні препарату можливі диспепсія, висипу, гіперплазія ясен, мегалобластична анемія та остеопатія. Останні два ускладнення є наслідком швидкої інактивації в печінці фолієвої кислоти, вітамінів D і К відповідно. Тому дітям, які тривалий час отримують цей препарат, необхідно додаткове призначення названих вітамінів.