Патогенез ациклических вірусних захворювань

У частини людей після перенесеного клінічно манифестного гострого вірусного захворювання повного звільнення організму від вірусів не настає. У цьому випадку розвивається хронічний інфекційний процес, періодично виявляється відновленням клінічних симптомів хвороби. Такі клінічні варіанти інфекційних захворювань є ациклическими.

В основі патогенезу ациклических вірусних захворювань лежить персистенция - еволюційно сформований тип взаємовідносин паразита і господаря з тривалою, часто довічної циркуляцією збудника в інфікованій системі, що сприяє збереженню його як біологічного виду, а також підтримує безперервність інфекційного та епідемічного процесів. Персистенція як загальнобіологічий феномен характерна для всіх вірусів.

Відомі 3 форми вірусної персистуючої інфекції: хронічна. латентна і повільна.

Хронічна інфекція характеризується довічним персистированием в організмі господаря повноцінних вірусів і постійним їх виділенням в зовнішнє середовище з різними біологічними субстратами (слина, молоко, сперма, сеча). При ряді хронічних інфекцій віруси постійно циркулюють в крові. Хронічні інфекції протікають з періодами ремісій і загострень у вигляді одного або декількох симптомів захворювання. Прикладами хронічної інфекції є герпетична, аденовірусна інфекції, хронічні форми вірусних гепатитів В, С, Д і ін. При хронічної інфекції можлива трансформація вірусінфіцірованние клітини в пухлинну.

Латентна інфекція пов'язана з безсимптомним персистированием дефектних субвіріонні структур, нерідко інтегрованих в геном інфікованої клітини господаря. Виділення вірусів в навколишнє середовище відбувається періодично, при їх активації, що відповідає клінічним проявам хвороби. Латентні інфекції можуть викликати онкогенні віруси та ін. Латентна інфекція може призводити до пухлинної трансформації клітини.

Повільна інфекція характеризується довічним присутністю вірусів, їх компонентів або пріонів в тканинах господаря без виходу в навколишнє середовище. Для повільних інфекцій притаманні тривалий інкубаційний період, ураження ЦНС і прогресуючий перебіг захворювання, що закінчується смертю. Повільні інфекції викликають віруси кору (підгострий склерозуючий паненцефаліт), ретровіруси (розсіяний склероз), пріони (куру, хвороба Крейцтфельдта-Якоба та ін.).

Механізми розвитку персистенції.

1. Ухилення вірусів від імунної відповіді. Досягається: 1) інтеграцією вірусного генома в геном клітини-господаря (ретро-, герпес-, гепаднавірус і ін.); 2) відсутністю антигенів (пріони); 3) прогресуванням антигенних варіацій.

2. Иммунодефицитное стан макроорганізму. Розвивається первинно як наслідок генетичного дефекту в імунній системі, або вдруге - як результат імуносупресивної впливу самих вірусів, супутніх соматичних і ендокринних захворювань, негативного впливу факторів навколишнього середовища.

3. Придушення апоптозу клітин. Затримка загибелі клітини сприяє тривалому перебуванню вірусів в організмі.

4. Вірусні пристосувальні мутації. підвищують стійкість до противірусних препаратів.

Один і той же вірус, в залежності від умов (доза інфікуються, гетерогенність вірусної популяції, чутливість клітин господаря і ін.) Може персистувати в зараженій тканині, викликаючи проліферацію клітин, їх трансформацію (морфологічну або неопластичних) або цитоліз.

§ 4. Вірусно-імуногенетичних теорія патогенезу вірусних інфекцій.

Загальною теорією патогенезу вірусних захворювань є вірусно-імуногенетичних теорія: характер перебігу, ступінь тяжкості і результат вірусного захворювання визначається инфицирующей дозою вірусів, їх біологічними властивостями і реакцією імунної системи, яка регулюється генами імунної відповіді макроорганізму.

Инфицирующая доза вірусів - це кількість вірусних частинок, що проникають в чутливі клітини макроорганізму. Чим менше доза інфікуються, тим довше інкубаційний період хвороби, тим легше вона протікає і тим швидше і ефективніше імунна система здійснює звільнення організму від вірусів. Навпаки, велика доза інфікуються вірусів призводить до масивного зараження клітин органів і тканин, значного їх руйнування, скорочення інкубаційного періоду і формування важкого і вкрай важкого перебігу захворювання, до розвитку імуносупресії і персистентной інфекції.

Біологічні властивості вірусів істотно впливають на патогенез вірусної інфекції. Віруси, що мають високо імуногенні стабільні антигени, стимулюють вироблення адекватного противірусного імунітету, що призводить до повного визволення організму від вірусів. Слабо імуногенні і нестабільні вірусні антигени сприяють ухиленню від імунної відповіді макроорганізму.

Віруси, що володіють вираженим цитолітичним дією, викликають важкі ураження органів і тканин. Слабо виражений або повністю відсутній вірусний цитолиз сприяє розвитку персистуючої інфекції.

Багато ДНК-віруси і деякі РНК-віруси здатні інтегрувати свій геном в геном клітини-господаря, що також сприяє їх тривалому перебуванню в макроорганизме.

Суттєвим тканинної тропізм вірусів: найбільш важкі форми захворювання розвиваються при ураженні життєво важливих органів (головний і спинний мозок, серце, печінку, легені, нирки, імунна система).

Сила імунної відповіді макроорганізму визначається функціональною активністю імунокомпетентних клітин і станом неспецифічних факторів противірусного захисту.

При слабкому імунній відповіді, обумовленому низькою функціональною активністю макрофагів, клітин-кілерів, В-лімфоцитів, підвищеною активністю Т-супресорів і недостатністю интерфероновой системи, розвивається персистуюча хронічна вірусна інфекція. Навпаки, при надзвичайно сильному імунній відповіді, пов'язаному з гіперактивацією всіх ланок імунітету, в зв'язку з переважанням субпопуляції Т-лімфоцитів-хелперів формується важкий і вкрай важкий перебіг вірусного захворювання, нерідко з розвитком аутоімунних реакцій.

При помірно сильному (адекватному) імунній відповіді, коли функціонування всіх ланок імунної системи збалансовано, вірусне захворювання протікає циклічно, в легкій або середньотяжкій формі, завершується повним звільненням організму від збудників і клінічним одужанням.

Генетична регуляція імунної відповіді здійснюється генами імунної відповіді, які локалізуються в малому плечі 6-ї хромосоми і входять до складу головного комплексу гістосумісності. Складовою частиною цього комплексу є система людських лейкоцитарних антигенів (Human Leukocyte Antigen System - система HLA). У межах системи HLA виділяють ділянки (локуси) А, В, С і DR, які можуть складатися з різної комбінації генів, в сумі становлять ген імунної відповіді.

З локусу А відомо більше 20 генів, з локусу В - близько 40, з локусу С - 6, з локусу DR - 10 генів. Генотип людей по генам системи HLA може складатися не більше ніж з 2 генів кожного локусу (один ген материнський, інший - батьківський). Індивідууми, що мають в своєму генотипі різні гени з кожного локусу системи HLA, є гетерозиготами, що сприяє більш адекватному імунній відповіді, ніж у гомозигот, у яких частина генів гомологична. При поєднанні сильних генів системи HLA формується сильну імунну відповідь і навпаки. Відомо, що носії гена HLA-B7 мають підвищену кількість Т-супресорів, що веде до придушення імунної відповіді і більш частого розвитку хронічних вірусних захворювань. У носіїв гена HLA-В8 переважають Т-хелпери, що супроводжується формуванням сильної імунної відповіді. Вплив цих генів на імунну систему посилюється в гомозиготному стані і є збалансованим в гетерозиготному. У носіїв обох генів НLА - В7 і В8 розвивається адекватна імунна відповідь. На силу імунної відповіді впливають і інші гени системи НLА.

В інтегрованому стані вірусний геном реплікується синхронно з клітинної ДНК. Вірусний геном, інтегрований в геном клітини, називають провіруси.

При вірогеніі репродукції дочірніх віріонів не відбувається, а клітина тривалий час здатна нормально функціонувати. При розподілі клітини генетичні копії провируса передаються дочірнім клітинам. Інтеграція може привести до пухлинної трансформації клітини.

§ 5. Апоптоз, індукований вірусами.

Апоптоз - це запрограмована смерть клітин, що є генетично закодованим і еволюційно збереженим фізіологічним процесом. Апоптоз - найважливіший регуляторний механізм, за допомогою якого небажані клітини можуть бути знищені. Апоптоз відіграє ключову роль в елімінації інфікованих вірусами і пухлинних клітин.

На відміну від некрозу, апоптірующая клітина внаслідок пошкодження мембрани не розбухає і не наповнюється водою з навколишнього середовища, з неї не виходять провоспалітельине чинники. При апоптозу зберігається цілісність плазматичноїмембрани і органел клітини; відбувається конденсація цитоплазми і ядерного хроматину, який піддається розщепленню ендонуклеаза на окремі фрагменти. Потім в мембрані клітини утворюються випинання, містять фрагменти ядерного хроматину і цитоплазми, які відокремлюються, утворюючи «апоптозние тіла». Останні поглинаються і перетравлюються макрофагами або відокремлюються в навколишнє середовище. Реалізація апоптозу займає 11-15 год і є оборотною на ранніх етапах.

Виконання програми апоптозу регулює комплекс генів, одні з яких запускають апоптоз, інші - пригнічують його. До складу апоптозних генів входять гени, які відносяться до групи протоонкогенов, тобто генів, що активують розмноження клітини. Гени, які беруть участь у апоптозу, активуються або інактивуються за допомогою впливу зовнішнього стимулу на рецептори апоптозу, які розташовані на клітинній мембрані. До рецепторів, що запускає апоптоз, відносяться FAS- і ФНО-рецептори, до підсилює апоптоз - з-myc і p53 рецептори; придушення або активація апоптозу здійснюється через сімейство рецепторів bcl-2. Сімейство генів bcl-2 є центральними генами апоптозу, узагальнюючими інформацію, що йде з різних каналів, і приймають остаточне рішення про запуск або скасування апоптозной програми.

Вірусні генні продукти, які впливають на апоптоз, і їх мішені в клітині представлені в таблиці 1.