Оваріальний резерв яєчників і слабка відповідь на стимуляцію
Оваріальний резерв відображає кількість що знаходяться в яєчниках фолікулів (прімордіальний пул і зростаючі фолікули) і залежить від багатьох факторів, які впливають як на кількісні параметри фолікулярного апарату, так і на регуляцію фолликулогенеза.
Таким чином, оваріальний резерв є найважливішою складовою репродуктивного потенціалу жінки.
Оцінка оваріального резерву
- концентрація ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) в крові (здається на 2-3 день менструального циклу);
- АМГ (анітмюллеров гормон) в крові (здається на будь-який день менструального циклу);
- число фолікулів (від 2 до 10 мм в діаметрі) і загальний обсяг яєчників - під час процедури УЗД;
- ингибин В в крові (здається на 2-3 день менструального циклу).
В цілому, вік можна вважати надійним фактором якості ооцитів, а рівень ФСГ - маркером власне фолікулярного резерву.
Виділяють наступні клінічні значущі кордону концентрації ФСГ, що визначають характер відповіді на ФСГ-містять препарати:
- 3-8 МЕ / л - норма: передбачається хороший відповідь на стимуляцію;
- 8-10 МО / л - відповідь може коливатися від нормального до помірно зниженого;
- 10-12 МО / л - низький оваріальний резерв, знижена відповідь на стимуляцію;
- 12-17 МО / л - погана відповідь на стимуляцію і низька частота настання вагітності;
- Більше 17 МО / л - дуже погана відповідь на стимуляцію.
Також практично значущим маркером фолікулярного резерву, є визначається за допомогою УЗД на 2-3 день менструального циклу число фолікулів до 10 мм в діаметрі:
до 5 фолікулів - передбачається «бідний відповідь» на стимуляцію, високий ризик скасування циклу стимуляції;
від 5-7 фолікулів - можливий «бідний відповідь», потрібно більш висока стартова і курсова доза ФСГ;
8-12 фолікулів - помірний відповідь, помірні стартові і курсові дози ФСГ для стимуляції;
13-20 фолікулів - хороший відповідь на невеликі стартові і курсові дози ФСГ, помірний ризик СГЯ;
більше 20 фолікулів - надмірний відповідь, високий ризик СГЯ (синдром гіперстимуляції яєчників).
Ингибин В - гормон, у жінок синтезується в гранульозних клітинах, що ростуть антральних фолікулів, у чоловіків - в насінних канальцях яєчка (клітинах Сертолі). Ингибин В пригнічує секрецію ФСГ. У репродуктивному періоді під час фолікулярної фази циклу рівні ингибина В і ФСГ обернено пропорційні.
Таким чином, рівень ингибина В відображає стан оваріального резерву, що дозволяє використовувати показник для прогнозування характеру відповідної реакції (адекватна або ослаблена) яєчників на гонадотропіни.
Антимюллерів гормон (АМГ) є представником трансформують факторів зростання і у ссавців грає важливу роль в ембріогенезі особини чоловічої статі. Він продукується клітинами Сертолі і викликає регрес органів мюллерова протоки (маткових труб, матки і верхньої частини піхви). У жінок АМГ виробляється в преантральних і малих антральних фолікулах (менше 4 мм), в фолікулах більшого розміру продукція гормону різко знижується і майже не визначається при досягненні фолікулом розміру 8 мм і більше. Якщо ингибин В і естрадіол є ФСГ-залежними за принципом негативного зворотного зв'язку, то продукція АМГ не залежить від рівня ФСГ і не змінюється протягом менструального циклу.
Норма АМГ - від 1,0 до 2,5 нг / мл.
Слабкий ( «бідний») відповідь на стимуляцію
Проблема слабкої відповіді ( «бідного відповіді») яєчників на стимуляцію гонадотропінами в програмах ЕКЗ у жінок репродуктивного віку хвилює фахівців протягом тривалого часу. Актуальність даної проблеми обумовлена, перш за все, збільшенням числа жінок старшого репродуктивного віку (після 35-38 років), які звертаються в центри ЕКО з метою лікування безпліддя. Частка таких пацієнток становить - 40%.
«Бідний (низький, поганий) відповідь» - це недостатня реакція яєчників на введення навіть великих доз (більше 300МЕ / сут) гонадотропінів, коли в схемах стимуляції застосовуються циклах програми ЕКО, не вдається забезпечити зростання і дозрівання більше 3 фолікулів.
Яєчники є не тільки органом, в якому утворюються статеві гормони, а й «банком» пулу (запасу) фолікулів. Провідним прогностичним ознакою при оцінці їх функціонального стану і критерієм успішного лікування безпліддя є здатність яєчників відповідати на стимуляцію гонадотропінами (ГТ) дозріванням адекватного числа фолікулів. Ця відповідь з боку яєчника відображає так званий «оваріальний резерв», який в основному залежить від вихідної величини пулу прімордіальних фолікулів.
Пул ооцитів в процесі життя жінки не заповнюється і є індивідуальною величиною, що досягає піку до 3-4-го місяця гестації (близько 7 мільйонів). Потім відбувається скорочення кількості фолікулів внаслідок процесів апоптозу (загибелі) від 1 мільйона при народженні дівчинки до 250 000-300 000 в період менархе (до початку першої менструації).
Процес «виснаження» фолікулярного апарату відбувається постійно, посилюючись до кінця репродуктивного періоду - після 37 років (тобто за 10 і більше років до настання менопаузи). До цього моменту в яєчниках залишається приблизно 25 000 фолікулів, а до перименопаузе - всього близько 1 000. Лише 300-400 фолікулів овуліруют від моменту менархе до настання менопаузи, інші піддаються атрезії (зникнення).
Гормонально-незалежний етап розвитку фолікула триває від 180 до 300 діб. Розвиток фолікулів на цьому етапі забезпечується внутрияичникового факторами; кількість «прокинулися» фолікулів, а також частка фолікулів, що піддаються атрезії, що не залежать від індукторів овуляції і рівня гонадотропінів в крові.
Ооцити з почав зростання пулу 30-300 фолікулів приречені або на атрезію, або на овуляцію. Механізми атрезії і апоптозу забезпечують виживання найбільш перспективних фолікулів і, можливо, селекцію генетично здорових ооцитів.
Після досягнення частиною фолікулів певних розмірів починається гормонально-залежна фаза. Відбувається селекція і зростання домінантного фолікула, що залежить від концентрації гонадотропінів (ФСГ і ЛГ) і багатьох внутрияичникового регулюють субстанцій.
Таким чином, витрата запасу фолікулів і ооцитів відбувається за законами внутрияичникового регуляції і не залежить від застосування індукторів овуляції.
Індуктори овуляції впливають на вже зріють фолікули, що дійшли до стадії селективних, не зачіпаючи прімордіальних. Індуктори овуляції не сприяють виснаження фолікулярного резерву, зниження фертильності, наближенню віку менопаузи.
Не підлягає сумніву, що в програмі ЕКЗ лише велике число одержуваних фолікулів (8-12) і, як наслідок, ооцитів (6-10) і ембріонів (5-8) дозволяє відібрати для переносу найкращі за якістю ембріони, що відповідають класу А (або хоча б класу В). У пацієнток з «бідним відповіддю», при загальній кількості одержуваних ембріонів це завдання стає фактично нерозв'язною.
На практиці це призводить до того, що доводиться використовувати для перенесення ембріони, які не обрані в якості кращих, а «ті, що є» або взагалі перервати лікувальний цикл при наявності в них очевидних дефектів раннього ембріогенезу.
При слабкому ( «бідному») відповіді відбір ооцитів і ембріонів грунтується не на показнику їх якості, а лише на характеристиці життєздатності, що знижує ефективність лікування.
Старіння як причина зниження репродуктивного потенціалу і як фактор ризику «бідного відповіді» в програмі ЕКЗ
У біологічному відношенні старіння універсально і неминуче. Швидкість процесів старіння репродуктивної системи визначається взаємодією між генетичними факторами і різноманітними впливами навколишнього середовища.
Остаточного згасання репродуктивної функції, тобто менопаузі, передує пізній репродуктивний період, в якому зазначається прогресуюче зниження функції яєчників. Його характерними особливостями є збільшення частоти ановуляторних циклів, зміна тривалості менструального циклу і кількості крові, що втрачається під час менструації.
Гормональна функція яєчників припиняється у віці менопаузи, приблизно в 50 років, а здатність до зачаття зникає у жінок набагато раніше - в середньому після 40 років.
Причини «бідного відповіді" не пов'язані з віком
У молодих жінок функція яєчників може бути втрачена внаслідок передчасного виснаження (недостатності) яєчників, їх оперативного видалення або великої двосторонньої резекції, що призвела до розвитку посткастрационного синдрому.
Основні причини розвитку передчасної недостатності яєчників без хірургічного втручання:
- Наявність вродженої дисгенезии гонад, яка зазвичай пов'язана з синдромом Шерешевського-Тернера;
- Аутоіммунна агресія проти антигенів яєчника;
- Ферментативні дефекти;
- Генетичні дефекти;
- Хіміопроменева і інша гонадотоксичности терапія.
Розвиток в останні роки технологій кріоконсервації ооцитів дозволяє забезпечувати збереження генетичного матеріалу для подальшого дітонародження.
Також необхідно вказати на деякі причини, що призводять до ослаблення чутливості яєчників, які можуть мати місце у молодих жінок:
- Резекція яєчників (одного або обох);
- Повторні операції на органах малого тазу (навіть без резекції яєчників);
- Аутоімунний тиреоїдит та гіпотиреоз;
- Цукровий діабет, захворювання нирок, колагенози;
- Зовнішній генітальний ендометріоз;
- Ідіопатичне безпліддя;
- Первинне і вторинне безпліддя, обумовлене гіпогонадотропному аменореей.
Програми ЕКО, використовувані для профілактики «бідного відповіді»:
- «Короткий» протокол з АГН-РГ
- «Короткий» протокол з мікродозами АГН-РГ
- «Довгий» протокол з низькими дозами АГН - РГ
- Модифікований протокол з анти Гн-РГ
- Комбіноване введення АГН-РГ і антіГн-РГ
- М'які протоколи:
- протокол з кломіфен цитрату (КЦ) в комбінації з гонадотропінами і анти Гн-РГ;
- протокол з мінімальною стимуляцією гонадотропинами в комбінації з анти Гн-РГ.
- ЕКО в природному циклі
Вибір протоколу стимуляції функції яєчників - строго індивідуальний.
вартість обстежень
Клініка ЕКО ВітроКлінік - центр передових репродуктивних технологій, м Київ
[email protected]