основи ксенобіології

Посібник складено на основі лекцій з курсу «Основи ксенобіології», які Новомосковскются студентам спеціальностей «біологія», «екологія» і «біоекология». Викладено сучасні кончини про шляхи надходження, розподілу, біотрансформації та виведення ксенобіотиків. Знайомить з механізмами дії ксенобіотиків на молекулярному і клітинному рівні, способами кількісної оцінки впливу чужорідних речовин на живий організм.

Призначено для студентів біологічного факультету.

Все що надходять в організм речовини можна умовно розділити на дві групи:

Взаємодія організму з ксенобіотиком складається з декількох етапів: поглинання, розподілу, перетворення і виділення.

Більшість ксенобіотиків викликають якусь реакцію організму, тобто є біологічно активними речовинами (БАР). За характером викликається дії БАВ поділяють на ліки і токсини. Чужорідні речовини є предметом вивчення фармакології, токсикології та останнім часом - ксенобіології.

Ксенобіології - розділ біології, який вивчає закономірності та шляхи надходження, виведення, поширення, перетворення чужорідних хімічний з'єднань в живому організмі і механізми що викликаються ними біологічних реакцій.

- час контакту з речовиною;

Резорбція через шкіру

Шкіра - найдовший орган. Площа поверхневих шкірних покривів дорослої людини складає в середньому 1,6 м 2. Шкіра складається з декількох шарів. Для розробці найбільше значення має верхній шар епідерміс, який складається з ороговілих клітин. Його товщина дорівнює 20-40 мкм, поверхня покрита жировим змащенням. У роговому шарі міститься 5-15% води. При тривалому контакті з водою або водомісткими середовищами кількість води в роговому шарі збільшується до 50%, однак, в кровотік вода не проникає. Відстань, що відділяє роговий шар від капілярів дермального шару складає в середньому 0,2 0,4 мм. В області росту волосся, устий сальних і потових залоз цілісність рогового шару порушується. Тут же навколо волосяних фолікулів, сальних і потових залоз локалізується наявність розгалуженої мережі капілярів. Крім того, шкіра являє собою електрично заряджену мембрану. Її зовнішня поверхня несе негативний заряд.

Проникнення речовин через шкіру здійснюється трьома шляхами: через епідерміс (до 99% речовини), через сальні і потові залози, волосяні фолікули. При трансепідермальних проникненні речовин можливо як проходження їх безпосередньо через клітини, так

і через міжклітинні простору. Найбільш поширений механізм пасивного транспорту через мембрани.

На швидкість резорбції ксенобиотика через шкіру впливають такі фактори.

1. Площа і локалізація резорбує поверхні. Між кількістю речовини, що проникає через шкіру, і площею контакту існує пряма залежність. Найбільшою здатністю до резорбції володіє шкіра мошонки і пахвовій западини. Наприклад, для паратіона квота розробці становила: зовнішня оболонка передпліччя - 9%, долоню - 12%, живіт - 19%, лоб - 36%, пахвова западина - 64%, мошонка - 100%.

2. Властивості самого ксенобиотика. перш за все, здатність розчинятися в ліпідах - липофильность. Гідрофільні, особливо заряджені, молекули через шкіру практично не проникають. Досить легко долають шкірний бар'єр ліпофільні молекули (хлоровані вуглеводні). Однак речовини зовсім розчиняються у воді через шкіру теж проникнути не можуть. Вони депонуються в жировій мастилі і епідермісі і кров'ю не захоплюються.

3. Екзогенні чинники. Механічні ушкодження шкіри, пошкодження рогового шару епідермісу, пошкодження жирового мастила призводить до посилення резорбції ксенобіотиків. Зволожена шкіра краще всмоктує, ніж суха. На швидкість резорбції речовин, що знаходяться в складі емульсій, розчинів, мазей, впливають властивості носія (розчинника, мазевої основи).

Резорбція через слизові оболонки

Слизові оболонки, не залежно від того, утворені вони багатошаровим або одношаровим епітелієм, кубічними або плоскими клітинами, позбавлені рогового шару і жирової плівки на поверхні. Вони покриті водної, іноді з домішками слизу, плівкою. Їх функція полягає в здійсненні обміну речовиною між організмом і зовнішнім середовищем. Ці відмінності від шкіри пояснюють, чому багато речовин досить легко проникають через слизові оболонки.

Резорбція речовин через слизові визначається наступними факторами:

- агрегатним станом речовини (газ, аерозоль, суспензія, розчин);

- дозою і концентрацією ксенобиотика;

- видом слизової оболонки, її товщиною;

- додатковими факторами (параметри середовища, ступінь наповнення шлунка і т.д.).

При порівнянні різних слизових оболонок виявляється, найбільш вірогідним проникнення речовини через органи дихання і стінку тонкої кишки. Це пояснюється їх великою площею поверхні, малою товщиною слизових і хорошим кровопостачанням.

Резорбція в ротовій порожнині.

Багато речовин досить швидко всмоктуються вже в ротовій порожнині. У розробці беруть участь всі відділи ротової порожнини. Проникати через слизові можуть лише речовини, що знаходяться в порожнині рота в молекулярній формі. Тому розчини краще резорбируются, ніж суспензії. Суспензії погано розчинних речовин, по-перше, мають меншу площу контакту з поверхнею слизової, по-друге, велика частина речовини знаходиться в агрегатному стані, що перешкоджає розробці.

Відтікає від слизової порожнини рота кров надходить у мале коло кровообігу, а потім загальний кровотік. Тому при розробці в ротовій порожнині, всосавшиеся ксенобіотики розподіляються в організмі минаючи печінку, що позначається на біологічну активність швидко метаболизирующих з'єднань.

Резорбція в шлунку.

В цілому ксенобіотики погано всмоктується в шлунку, що, перш за все, пов'язано з високою кислотністю шлункового соку. З'єднання нездатні до дисоціації у водних розчинах, навіть при рН = 1,0 не несуть заряду, і вони легко проходять через слизову шлунка (дихлоретан, чотирихлористий вуглець і т.д.). Сильні кислоти і луги в будь-якому розчині повністю диссоційовані, і тому переходять в кров лише в разі руйнування слизової оболонки (хімічний опік). Для слабких кислот і слабких основ велике значення має величина рК а. визначальна, яка частина розчиненої речовини буде перебувати в іонізованої і неионизированной формі при даних значеннях рН середовища. Для слабких кислот кисле середовище сприяє перетворенню речовини в неіонізовану форму, для слабких основ низькі значення рН (високі концентрації водневих іонів в середовищі) сприяє перетворенню речовин в іонізовану форму. Тому в шлунку краще абсорбуються слабкі кислоти.

Так, рК а синильної кислоти становить 9,2. Це означає, що при рН 9,2 близько 50% молекул HCN знаходиться в диссоциированной формі (іон CN -). Якщо рН зміщується в кислу сторону, то велика частина, або навіть практично всі молекули, переходять в форму недиссоциированного з'єднання, добре розчиняється в ліпідах. Тому слизова шлунка практично не є бар'єром для синильної кислоти, а

прийом ціанідів через рот супроводжується швидким перетворенням їх в кислоту і негайної резорбцией.

Алкалоїд стрихнін, практично повністю іонізований в кислому середовищі шлунка і тому, при пероральному введенні, інтоксикація цією речовиною у експериментальних тварин не спостерігається, якщо шлунково-кишковий тракт лігувати між шлунком і кишкою.

На резорбцію ксенобиотика сильно впливає вміст шлунка. Якщо речовина надходить в шлунок з їжею, то можлива взаємодія з її компонентами: розчинення в жирах і воді, абсорбція білками і т.д. Оскільки градієнт концентрації ксенобиотика при цьому знижується, зменшується і швидкість дифузії в кров. Добре відомо, що резорбція алкоголю в шлунку значно сповільнюється при прийомі з жирною їжею. З порожнього шлунку речовини всмоктуються краще, ніж з наповненого. Однак, оскільки прийом їжі супроводжується зміною рН вмісту і збільшенням часу евакуації зі шлунка, часом може спостерігатися і збільшення ступеня резорбції деяких ксенобіотиків.

Резорбція в кишечнику.

Молекули - субстрати обміну речовин і структурні елементи живого (глюкоза, амінокислоти, нуклеотиди) резорбируются в кишечнику за допомогою активного транспорту. Ксенобіотики, навпаки, всмоктуються переважно шляхом пасивного транспорту. Отже, резорбція ксенобиотика процес дозо-залежний: чим більше даної речовини в кишечнику, тим вище швидкість його всмоктування, але при цьому відсоток речовини, що всмокталася зберігається постійним.

В цілому резорбція речовин в кишечнику підпорядковується тим же законам, що і в шлунку, хоча є істотні особливості.

- Розміри молекули. Як правило, зі збільшенням молекулярної маси проникнення сполук через слизову зменшується. Наприклад, інулін, манітол повільніше всмоктуються, ніж низькомолекулярні спирти. Однак в кишечнику новонароджених ссавців (крисята, поросята і т.д.) відзначається резорбція навіть високомолекулярних сполук, таких як інсулін, антитіла.

- Заряд молекули. Одновалентні іони (Cl -. NO 2 -. NO 3 -. Na +. K +. Tl +)

легко проникають через слизову, для іонів з великим зарядом (Mg 2+,

Pb 2+. Fe 3+. SO 4 2-) цей процес ускладнений. Виняток становлять іони кальцію. У людини квота розробці Са 2+ становить близько 30% при надходженні в кількості близько 1 г на добу. Тривалентні іони взагалі не резорбируются в кишечнику.

- Відділи кишечника. Всі відділи кишечника беруть участь в розробці ксенобіотиків. З найвищою швидкістю всмоктування відбувається в тонкій кишці. Резорбція в товстій кишці відбувається порівняно повільно, тому що 1) має меншу площу поверхні слизової, 2) концентрація ксенобиотика в цьому відділі нижче, ніж в верхніх. Для речовин, що надходять через рот, час перебування їх в шлунку в цілому відстрочує резорбцію, тому швидкість переходу речовин з шлунку в дванадцятипалу кишку має вирішальне значення. Холодні розчини швидше покидають шлунок. У зв'язку з цим холодні розчини токсикантів часом виявляються більш токсичними, ніж теплі.

- Вміст кишечника може виступати в якості інертного наповнювача, в який включено речовина і з якого сповільнюється його резорбція. Жовчні кислоти, володіючи властивостями емульгаторів, сприяють всмоктуванню жирів і жиророзчинних ксенобіотиків.

Мікрофлора кишечника може викликати хімічну модифікацію

молекул токсикантів. Наприклад, кишкова мікрофлора може перетворювати нітрати в нітрити. Утворені іони NO 2 - проникають в кров і викликають утворення метгемоглобіну, тобто токсикацию організму. E. coli містить ферменти, що мають значення для долі токсикантів в організмі. Так, під впливом цих ензимів, в кишечнику можливо розщеплення глюкуронидов. Кон'югати ксенобіотиків з глюкуроновою кислотою (кінцеві метаболіти речовин, що виділяються в кишечник з жовчю) - погано розчинні в жирах і добре розчинні у воді сполуки, в зв'язку з чим резорбція їх в кишечнику утруднена. Після відщеплення глюкуронової кислоти липофильность відокремилися молекул істотно зростає, і вони набувають здатність до зворотної резорбції в кровотік. Це явище може лежати в основі феномена ентерогепатичної циркуляції токсиканти.

Резорбція в легких.

Легкі - орган, призначений для здійснення обміну газоподібним речовиною між організмом і навколишнім середовищем. Легкість розробці речовин легкими обумовлена ​​двома факторами: великою площею всмоктуючої поверхні (у дорослої людини до 70 м 2) і невеликою товщиною капілярно-альвеолярного бар'єру. Спостерігається така закономірність: чим гірше речовина розчиняється у воді, тим глибше воно проникає в легені.

Резорбція газів. Процес проникнення і розподілу в організмі газоподібної речовини складається з декількох послідовних етапів: надходження газу в легені, його розчинення в стінці альвеоли, дифузія газу в кров, конвекція в кров'яному руслі, дифузія в тканини. Через деякий час після вдихання газу

Перехід газу з альвеоли в кровотік здійснюється за допомогою дифузії і залежить від наступних чинників.

1. Розчинності газу в крові. Розчинність речовин в крові зазвичай вище розчинності в чистій воді. Це обумовлено взаємодією газоподібних речовин зі складовими частинами крові. наприклад: