Нормотімікі (тімоізолептікі)
Нормотімікі (ТІМОІЗОЛЕПТІКІ, стабілізатори настрою)
-- ЛЗ, здатні нівелювати циркулярні розлади афективної сфери (коливання настрою) і при профілактичному застосуванні запобігати розвитку депресивної і маніакальною симптоматики.
До препаратів нормотіміческое дії відносяться:
• солі літію (карбонат, глюконат, сульфат, хлорид, цитрат, оксибутират, пролонговані препарати літію);
• похідні карбазепіна:
- карбамазепін (финлепсин *. тегретол *);
• похідні вальпроєвої кислоти (всі зазначені нижче сполуки мають загальний механізм дії, обумовлений рівнем вальпроату в плазмі крові):
- солі вальпроєвої кислоти:
# 9632; натрієва (депакин *, конвулекс *, Вальпарін *, ацедипрол *, еверіден *. Енкорат *. апілепсін *);
# 9632; кальцієва (КОНВУЛЬСОФІНУ *);
# 9632; магнієва (діпромал *);
- дівальпроекс натрію * (депакот *);
• блокатори кальцієвих каналів: верапаміл (финоптин *. Изоптин *), ніфедипін (адалат *. Коринфар *), дилтіазем (кардіо *).
Нормотіміческое ефект пов'язують з впливом на ГАМК-ергічні систему. Відомо, що периферичні ГАМК-ергічні рецептори беруть участь в регуляції активності кальцієвих каналів і функціональної стабілізації клітинних мембран. Виявилося, що карбамазепін у високих дозах і солі вальпроєвої кислоти, подібно солям літію, знижують метаболізм ГАМК шляхом пригнічення її трансамінази в гіпокампі, базальних гангліях і корі головного мозку. ГАМК ж, в свою чергу, є пресинаптическим модулятором дофамінергічних нейронів, ніж, відповідно, і гальмує гіпотетичний пусковий механізм циркулярних фаз.
Крім дофамінергічних ефекту, певним схожістю нормотімікі мають у впливі на холинергическую систему. Було висловлено припущення, що ці препарати переривають нейрональную передачу за рахунок придушення провідності для Na + на рівні клітинної мембрани і регулювання перенесення через неї моновалентних катіонів.
Центральне дію препаратів пов'язане з впливом на бензодіазепінових і опіатні рецептори, з придушенням активації аденілатциклази циклічного цАМФ, цГМФ і цілим рядом інших механізмів. Цим, напевно, можна пояснити широкий спектр показань до застосування солей літію і протисудомних ЛЗ з нормотіміческое активністю.
Нормотіміческое препарати мають виразним антиманиакальное ефектом, антідеперссівное їх дію при лікувальному і, в меншій мірі, при профілактичному застосуванні виражена значно слабше. Є також дані, що всі вони надають мінімальний регулює або уповільнює вплив на біологічні ритми в цілому, в тому числі на ціркадіанний. Це, зокрема, виявляється в нормалізації ритму «сон-неспання», порушеного у хворих з фазовими проявами.
Незалежно від шляхів введення, солі літію швидко діссоціруют і циркулюють у вигляді іонів. Іони літію легко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в крові при пероральному прийомі карбонату літію створюється вже через 1-3 ч. Іони літію не пов'язує з білковими фракціями крові і тому швидко розподіляються по всіх тканинах організму. Швидше за все літій проникає в нирки, найбільш повільно - в мозок. У спинномозковій рідині міститься в середньому в два рази менше літію, ніж в плазмі крові. 95% введеного літію нирками. Хоча для повного виведення з організму потрібно 10-14 днів, половина введеної дози елімінується вже через добу. Виведення літію відбувається пропорційно його концентрації в плазмі крові, при цьому 4/5 частини фильтруемого через клубочки літію реабсорбируется разом з натрієм і водою в проксимальних канальцях. У дистальних канальцях літій практично не піддається зворотному захопленню. Тому нирковий кліренс літію вельми постійний і складає близько 1/5 частини рівня клубочкової фільтрації. При негативному балансі натрію і води збільшується і реабсорбція літію. Крім того, літій володіє власним салуретичну і діуретичною дією.
Карбамазепін повільно всмоктується з шлунково-кишкового тракту і пік його концентрації в крові досягається тільки через 4 10 год після прийому. Період напіввиведення карбамазепіну коливається від 36 до 15 год і залежить від тривалості застосування. Концентрація карбамазепіну в грудному молоці становить близько 25-60% концентрації препарату в плазмі.
Таблиця 28-21. Деякі фармакокінетичні параметри карбонату літію, карбамазепіну і вальпроату натрію
З профілактичною метою застосовуються при фазнопротекающіх афективних порушеннях (психотичних розладах настрою).
Протипоказання застосування карбонату літію, карбамазепіну і вальпроєвої кислоти представлені в табл. 28-22.
Режим дозування і особливості застосування. Дія солей літію обумовлено постійною присутністю певної кількості літію в організмі. Одноразовий прийом терапевтичного ефекту не дає, тому в крові повинна підтримуватися необхідна концентрація літію.
Таблиця 28-22. Протипоказання до призначення карбонату літію, карбамазепіну і вальпроату натрію
Для ефективної терапії солями літію надзвичайно велике значення має правильно підібрана доза, яка розраховується так, щоб концентрація літію в плазмі крові була не нижче 0,5 і не вище 1,2 ммоль / л. При більш низьких концентраціях як лікувальний, так і профілактичну дію літію, як правило, не виявляється, при більш високих - можуть з'являтися початкові симптоми інтоксикації.
Оптимальний інтервал для досягнення антиманиакальное терапевтичного ефекту становить 0,8-1,2 ммоль / л, профілактичного - 0,4-0,8 ммоль / л. Концентрація літію визначається через 8-12 годин після прийому останньої дози літію, частіше вранці, натщесерце.
Так, літнім хворим у зв'язку із загальним зниженням рівня клубочкової фільтрації для підтримки адекватної концентрації літію потрібні дози значно менші, ніж молодим хворим. Наприклад, хворому у віці 65 років необхідно призначити дозу в середньому на 34% меншу, ніж хворому у віці 25 років.
В даний час найбільш поширене застосування вуглекислої солі літію - карбонату літію. Лікування маніакальних станів рекомендується починати з 900 мг / добу (по одній таблетці 3 рази), поступово підвищуючи дозу за 4-5 днів до 1500-2100 мг. У перший тиждень особливо рівень літію бажано визначати двічі. При відсутності побічних явищ і якщо концентрація літію в плазмі не перевищує 1,2 ммоль / л, дозу препарату під контролем концентрації в крові продовжують підвищувати до досягнення виразного терапевтичного ефекту. Після купірування основних проявів маніакального стану, як правило, до 2-3-му тижні, дозу літію поступово знижують і підтримують його концентрацію в крові на рівні 0,5-0,8 ммоль / л. При встановленні рівноваги між прийомом і виділенням літію, яке характеризується підібраною стійкою дозою і концентрацією його в крові, визначення літію в крові може проводиться один раз на місяць.
Профілактичну терапію карбонатом літію починають з мінімальних добових доз (300-600 мг). Через тиждень визначають концентрацію літію в плазмі крові. Якщо вона не досягає необхідного рівня (0,6 ммоль / л), дозу підвищують на 300 мг і через тиждень знову перевіряють концентрацію. Поступово підвищуючи таким чином дозу, підбирають кількість препарату, що забезпечує концентрацію 0,4-0,6 ммоль / л. Зазвичай профілатіческіе дози становлять 900-1200 мг карбонату літію в день, їх рівномірно розподіляють на триразовий прийом. Для підбору адекватної профілактичної дози необхідно визначити концентрацію літію в крові спочатку не рідше одного разу в два місяці, в подальшому - один раз в 4-6 міс. при
зміні дози літію концентрацію знову необхідно перевірити через тиждень.
Кілька полегшує проведення профілактичної терапії застосування пролонгованих (ретардірованних) форм препаратів літію (Мікале * та ін.), Які можна застосовувати 1 раз на добу.
Карбамазепін (финлепсин *, тегретол * та ін.) Призначається по 200 мг після їжі. Існують ретардірованние форми карбамазепіну (тегретол СР *. Фінлепсин-ретард *) по 200 і 400 мг в таблетках, які всмоктуються поступово протягом 24 год і забезпечують більш рівномірну концентрацію в плазмі протягом доби.
Блокатори кальцієвих каналів, як і інші нормотімікі, мають виразними антиманиакальное властивостями, які в кілька
Класичною моделлю клінічного застосування нормотіміков є маніакально-депресивний психоз (МДП), при якому досягаються найбільш виражені результати (70-90% випадків успішної профілактики). При цьому відбувається запобігання розвитку як маніакальних, так і депресивних фаз.
ЛЗ цієї групи мають виразним антиманиакальное ефектом, що дозволяє застосовувати їх уже в маніакальною фазі, частіше в поєднанні з нейролептиками. Найбільш швидким антиманиакальное ефектом володіє вальпроєва кислота (ефект розвивається через 5 7 днів від початку лікування), потім карбамазепін (7-14 днів) і карбонат літію (10-14 днів). При лікуванні манії використовуються дози повинні бути в 1,5-2 рази вище середніх профілактичних. Карбамазепін володіє також певним антидепресивну дію, що дозволяє застосовувати його при розвитку депресії. В цьому відношенні препарат, проте, істотно поступається трициклічних антидепресантів. Тому при розвитку важких депресивних станів необхідно проведення комбінованої терапії. Прямий вплив на депресивні фази карбонату літію і вальпроєвоїкислоти сумнівно.
Прийнято виділяти побічні ефекти, що виникають в період адаптації до препарату і країни, що розвиваються, як правило, протягом першого місяця лікування, і побічні явища, що виникають на пізніх етапах терапії, тобто при тривалому профілактичному прийомі. Ранні побічні явища зазвичай зникають в процесі лікування і не вимагають відміни терапії. При необхідності їх корекції досить розділити добову дозу на більш зручний прийом, перейти на ретардірованние лікарські форми або тимчасово знизити дозу.
Найбільш типові ранні (адаптаційні) і пізні (отдалён- ні) побічні явища нормотіміческое терапії в порівняльному аспекті представлені в табл. 28-23.
Деякі із зазначених в таблицях ранніх побічних явищ можуть приймати затяжний характер. Отруєння літієм зазвичай настає при концентрації літію в плазмі крові вище 2,0 ммоль / л, хоча у деяких хворих симптоми інтоксикації можуть з'явитися і при більш низьких рівнях концентрації літію в плазмі.
Таблиця 28-23. Побічні ефекти нормотіміческіх лікарських засобів
В процесі профілатіческой терапії літію карбонатом істотно частіше, в порівнянні з антиконвульсантами, зустрічаються слабкість, млявість, швидка стомлюваність, тремор, симптоми нецукрового мочеізнуренія, підвищення апетиту і збільшення маси тіла, а також зниження статевого потягу, скарги на погіршення пам'яті, інтелектуальних можливостей, здатності до концентрації уваги і інші розлади.
Майже у половини хворих спостерігається характерний тремор. З'являється неритмічне, повільне, великорозмашистий тремтіння пальців рук, мови, вік, а також порушення почерку, які не носить характеру мікрографії. Антипаркінсонічні кошти в цих випадках неефективні. Необхідно або зниження дози літію, або застосування бета-блокаторів, які в дозі 40-120 мг / сут майже в половині випадків знімають тремор або зменшують його вираженість.
Часто спостерігаються функціональні ниркові розлади, збільшується діурез, з'являються симптоми нецукрового діабету, спрага, поліурія (в окремих випадках хворі випивають від 5 до 10 л рідини в день), ніктурія, іноді нетримання сечі (енурез). Деякі хворі скаржаться на набряки гомілки і стоп, рідше особи; в більшості випадків це носить тимчасовий характер. Безпосередньою причиною розвитку нецукрового діабету є прямий вплив іонів літію на клітини дистальних канальців нирок, які стають нечутливими до дії антидіуретичного гормону, а також пряме пригнічення літієм синтезу останнього.
При тривалому застосуванні літію іноді виникає так званий інтерстиціальнийнефрит, який виражається фіброзом і первинним займанням інтерстиціальної тканини.
Досить часто відзначається збільшення маси тіла. У ряді випадків може розвинутися стійка діарея. Рідше хворі скаржаться на шкірні прояви, алергічні дерматити, екземи, втрату лібідо, імпотенцію, погіршення пам'яті, втрату смаку до їжі, облисіння, а також розвиток множинного карієсу внаслідок руйнування зубної емалі. Іноді можливий розвиток своєрідного гіпотіреогідного зоба (збільшення щитовидної залози, зниження її функції, мікседематозного і інші явища гіпотиреоїдизму). Можуть спостерігатися розлади серцевого ритму (екстрасистолії, часткові блокади), депресія і інверсія зубця Т на ЕКГ.
При застосуванні карбамазепіну розвиваються порушення акомодації зору (диплопія), атаксія, головний біль, а при застосуванні вальпроєвої кислоти спостерігаються диспепсичні скарги, втрата апетиту, нудота, спотворення смаку, гіркота в роті. Ці явища віз
ника зазвичай на ранніх етапах терапії та зникають після зниження дози або уповільнення темпів її нарощування. Іноді при тривалому прийомі солей вальпроєвої кислоти розвиваються алопеція і збільшення маси тіла.
З більш рідкісних ефектів карбамазепіну слід зазначити можливість розвитку лейкопенії і алергічних шкірних реакцій, що супроводжуються болісним свербінням, а також тромбоцитопенії, тремору і атаксії при застосуванні вальпроєвої кислоти. У літературі є вказівки на можливість виникнення при прийомі антиконвульсантів агранулоцитозу, гепатиту і порушень серцевого ритму. У цих випадках терапію рекомендується негайно припинити.
При необхідності всі нормотіміческое препарати можуть поєднуватися з іншими психотропними засобами - нейролептиками, антидепресантами або анксиолитиками. При цьому в окремих випадках можуть виникати небажані лікарські взаємодії, яких можна уникнути застосуванням нормотіміков в більш низьких дозах. Зокрема, солі літію можуть посилювати серотонінергічні дію антидепресантів (особливо селективних) і викликати характерні шлунково-кишкові та неврологічні побічні явища. Карбамазепін і солі вальпроєвої кислоти є індукторами ферментів печінки і можуть змінювати метаболізм багатьох лікарських засобів, знижуючи їх ефективність або підвищуючи ризик розвитку токсичних явищ.
В інших випадках відбувається посилення або ослаблення основного дії препаратів. Так, карбамазепін знижує ефективність пероральних контрацептивів, знижує концентрацію в крові теофіліну, непрямих антикоагулянтів, інших протисудомних ЛЗ (включаючи вальпроати і фенітоїн). Препарат підсилює метаболізм іміпраміну. І, нарешті, можуть збільшуватися ризик розвитку токсичних проявів або виникати непередбачені парадоксальні реакції (наприклад, при поєднанні карбамазепіну з флуоксетином або засобами загального наркозу). Слід уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів з солями літію внаслідок небезпечного посилення побічних ефектів (нудота, атаксія, м'язові
Вальпроєва кислота приблизно в 2 рази збільшує вільну фракцію діазепаму і деяких інших бензодіазепінів в крові, але не змінює метаболізм клоназепама. Флуоксетин, хлорпромазин (аміназин *) і особливо ацетилсаліцилова кислота уповільнюють метаболізм вальпроату і збільшують його вільну фракцію в крові. Вальпроєва кислота може знижувати метаболізм і інших антиконвульсантів (етосуксимід, фенітоїн), але подовжує період напіввиведення фенобарбіталу. Останній, проте, здатний зменшувати концентрацію препарату в крові.