Нексавар (nexavar®) - інструкція із застосування, склад, аналоги препарату, дозування, побічні

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Протипоказано при вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.

Побічна дія

Перераховані нижче небажані явища, відмічені при застосуванні Нексавара в ході клінічних досліджень або на основі даних постмаркетингового застосування, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часто - ≥1 / 10, часто - від ≥1 / 100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Для небажаних ефектів, виявлених в процесі постмаркетингових спостережень і для яких не вдається надійно оцінити частоту або встановити причинний зв'язок з прийомом препарату, зазначено «частота невідома».

У кожній частотній групі побічні ефекти представлені в порядку зменшення їх значимості.

З боку системи кровотворення: дуже часто - лімфопенія; часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - кровотечі (включаючи кровотечі з шлунково-кишкового тракту *, дихальних шляхів * і крововилив в головний мозок *), підвищення артеріального тиску; часто - ХСН *; ішемія міокарда та / або інфаркт міокарда *, припливи; нечасто - гіпертонічний криз *; рідко - подовження інтервалу QT.

З боку дихальної системи: часто - ринорея, дисфонія; нечасто - явища, подібні до інтерстиціальними захворюваннями легенів * (в т.ч. пневмоніт, променевої пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення легенів).

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - сухість шкіри, шкірний висип, алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія, еритема, свербіж шкіри; часто - кератоакантома / плоскоклітинний рак шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, лущення шкіри, гіперкератоз, фолікуліт; нечасто - екзема, мультиформна еритема; частота невідома - поворотний променевої дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку системи травлення: дуже часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, запор; часто - стоматит (включаючи сухість слизової оболонки порожнини рота і глоссодініі), диспепсія, дисфагія, гастроезофагеальний рефлюкс; нечасто - гастрит, панкреатит, прорив шлунково-кишкового тракту *, підвищення рівня білірубіну (включаючи жовтяницю), холецистит, холангіт; рідко - медикаментозний гепатит *.

З боку нервової системи: часто - периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія; нечасто - синдром задньої оборотної енцефалопатії *.

Психічні порушення: часто - депресія.

З боку органу слуху: часто - дзвін у вухах.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - міалгія, м'язові спазми; частота невідома - рабдоміоліз, некроз щелепи.

З боку урогенітальної системи: часто - ниркова недостатність, протеїнурія; рідко - нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: часто - еректильна дисфункція; нечасто - гінекомастія.

З боку ендокринної системи: часто - гіпотиреоз; нечасто - гіпертиреоз.

З боку імунної системи: нечасто - анафілактичні реакції, реакції підвищеної чутливості (включаючи шкірні реакції і кропив'янку); частота невідома - ангіоневротичний набряк.

Порушення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія, збільшення активності ліпази і амілази; часто - транзиторне підвищення активності трансаміназ (ACT, АЛТ), гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія; нечасто - дегідратація, транзиторне підвищення активності ЛФ; відхилення від нормального значення MHO і протромбіну.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність, больовий синдром різної локалізації (в т.ч. біль у ротовій порожнині, животі, кістках, біль в області пухлини, головний біль), зниження маси тіла, інфекції, підвищення температури тіла; часто - астенія, грипоподібний синдром, запалення слизових оболонок.

* Несприятливі реакції можуть мати загрозливі для життя наслідки або летальний результат. Такі явища відбувалися або нечасто або рідше ніж нечасто.

взаємодія

Індуктори CYP3A4: препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), можуть збільшувати метаболізм сорафеніба і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі. Тривалий одночасний прийом сорафеніба спільно з рифампіцином приводив до зменшення AUC сорафеніба в середньому на 37%.

Інгібітори CYP3A4: клінічне фармакокінетична взаємодія сорафеніба з інгібіторами цитохрому CYP3A4 малоймовірні.

Субстрати CYP2C9: одночасний прийом сорафеніба іварфарину не привів до зміни середніх значень ПВ і MHO в порівнянні з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO у всіх хворих, які отримують супутню терапію варфарином та Сорафеніб.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи Р450: одночасне призначення мідазоламу, декстрометорфану і омепразолу, що є субстратами цитохромов CYP3A4. CYP2D6 і CYP2C19 відповідно, і 4-тижневого курсу сорафеніба не приводило до зміни рівня експозиції перерахованих препаратів. Ці спостереження свідчать про те, що сорафеніб не пригнічує і не індукує ізоферменти з групи Р450. В результаті одночасного застосування сорафеніба і паклітакселу відбувалося розширення, а не зниження експозиції 6-ОН-паклітакселу, активногометаболіту паклітакселу, який утворюється допомогою CYP2C8. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2C8. Одночасне застосування сорафеніба і циклофосфаміду призводило до незначного зниження експозиції циклофосфамида, однак при цьому не спостерігалося зниження системної експозиції 4-ОН-циклофосфамида, що є активним метаболітом циклофосфамида, який утворюється в основному за допомогою CYP2B6. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2B6.

Комбінація з іншими протипухлинними препаратами: сорафеніб не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, оксалиплатина і циклофосфаміду.

Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг / м 2) і карбоплатин (AUC = 6) спільно з Сорафеніб (≤400 мг 2 рази на день) з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба до і після призначення паклітакселу і карбоплатину. не робило ніякого істотного впливу на фармакокінетику паклітакселу.

Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг / м 2 1 раз на 3 тижні) і карбоплатин (AUC = 6) з Сорафеніб (по 400 мг 2 рази на день без перерви в застосуванні сорафеніба) призводило до збільшення експозиції сорафеніба на 47%, паклітакселу - на 29% і 6-ОН-похідного паклітакселу - на 50%. Фармакокінетика карбоплатина залишалася незмінною. Ці дані показують, що немає необхідності коригувати дозування при застосуванні паклітакселу і карбоплатину разом з Сорафеніб з 3-денними інтервалами в прийомі сорафеніба. Залишається невідомим клінічне значення невеликого збільшення експозиції сорафеніба і паклітакселу при одночасному застосуванні з Сорафеніб без перерви в його застосуванні.

Одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг / м 2 з 1-го по 14-й дні через кожен 21-й день) і сорафеніба (по 200 або 400 мг 2 рази на день без перерв у прийомі) не приводило до суттєвих змін в експозиції сорафеніба. однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Залишається невідомим клінічне значення цього невеликого або помірного збільшення в експозиції капецитабіну і 5-фторурацилу при одночасному прийомі сорафеніба.

Одночасне призначення сорафеніба і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафеніба і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення даних спостережень не відомо.

Одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг / м 2 одноразово через кожен 21-й день) і сорафеніба (200 або 400 мг 2 рази на день з 2 по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетаксела супроводжується збільшенням AUC і Сmах доцетаксела відповідно на 36-80 і 16-32%. При одночасному призначенні сорафеніба і доцетаксела слід дотримуватися обережності.

Одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, призводить до впливу на ентерогепатичну циркуляцію сорафеніба, знижуючи експозицію сорафеніба. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафеніба знижувалася до 54%. Клінічна значущість цих даних не відома. Вплив інших антибіотиків не вивчалося, але буде, ймовірно, залежатиме від здатності знижувати активність глюкуронідази.

Спосіб застосування та дози

Всередину, в проміжках між прийомами їжі або разом з їжею, що містить низький або помірна кількість жиру, запиваючи склянкою води.

Рекомендована добова доза - 800 мг (4 табл. По 200 мг). Добова доза призначається в 2 прийоми (2 табл. 2 рази на добу). Лікування продовжують до тих пір, поки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятного токсичної дії.

Розвиток можливих небажаних лікарських реакцій може зажадати тимчасового припинення або зменшення дози сорафеніба.

Зниження дози у хворих на метастатичний нирково-клітинним раком і печінково-клітинний рак. При необхідності доза препарату Нексавар може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу або до 400 мг через день

Рекомендації щодо зниження дози або скасування сорафеніба при розвитку шкірної токсичності представлені в таблиці 1.

Рекомендації щодо зниження дози / скасування сорафеніба при розвитку шкірної токсичності

Ступінь шкірної токсичності

Епізоди шкірної токсичності

Рекомендації щодо модифікації доз препарату Нексавар

1-й ступінь: оніміння, дизестезия, парестезія, безболісна набряклість, еритема або відчуття дискомфорту в долонях або підошвах ніг, які не перешкоджають нормальній активності пацієнта

Лікування препаратом Нексавар продовжують на тлі місцевої симптоматичної терапії

2-й ступінь: еритема і набряклість долонь або підошов ніг, що супроводжуються болем, і / або відчуттям дискомфорту, які обмежують нормальну активність пацієнта

Лікування препаратом Нексавар продовжують на тлі місцевої симптоматичної терапії. У разі відсутності поліпшення протягом 7 днів - див. Нижче

Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів або 2-й або 3-й епізод

Призупинити терапію препаратом Нексавар до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1-го ступеня токсичності. При поновленні терапії знизити дозу препарату Нексавар до 400 мг 1 раз на добу або до 400 мг через день

Терапію препаратом Нексавар слід припинити

3-й ступінь: волога десквамація, виразки, пухирі або виражений біль в долонях або підошвах ніг, або виражений дискомфорт, що не дозволяють пацієнтові виконувати свої професійні обов'язки або обслуговувати себе

1-й або 2-й епізоди

Призупинити терапію препаратом Нексавар до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до токсичності 1-го ступеня токсичності. Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію. При поновленні терапії знизити дозу препарату Нексавар до 400 мг 1 раз на добу або до 400 мг через день

Терапію препаратом Нексавар слід припинити

Зниження дози у хворих на диференційований рак щитовидної залози

При необхідності зниження дози препарату Нексавар до 600 мг / сут препарат приймають 2 рази на день (2 табл. Та 1 табл. З інтервалом 12 год).

При необхідності доза препарату Нексавар може бути додатково знижена до 400 мг / добу (1 табл. 2 рази в день) або до 200 мг 1 раз на день. Після послаблення небажаних реакцій, за винятком гематологічних, доза препарату Нексавар може бути збільшена.

Рекомендовані дози препарату Нексавар для хворих з диференційованим раком щитовидної залози, що вимагають зниження дози

Добова доза препарату Нексавар