механізми гемостазу
тромбоцитарний гемостаз
Тромбоцитарна реакція, тобто реакція тромбоцитів на порушення цілісності судинної стінки, форми-ється паралельно реакції самих судин на пошкодження - їх скорочення в місці пошкодження, шунтування крові вище по-врежденного ділянки. Оскільки судинно-тромбоцитарної реакція на пошкодження першої забезпечує зупинку кровотечі з мікросудин, то її називають судинно тромбоцитарний або пер-первинних гемостазу, а формування і закріплення тромбів - вто-річної коагуляційний гемостазу.
Перша хвиля агрегації вітром-боцітов пов'язана з їх адгезію до платівок, що приклеївся ре-рецепторами глікопротеїнів I і II до фактору Віллебранда, фібронектину і колагену субендотелія пошкоджених тканин. Друга хвиля агрегації викликана вивільненням АДФ з щільних гранул тромбоцитів, освітою тромбоксану А, в їх мембрані, взаємо-дією мембранних глікопротеїнів Ів-Шс з фібриногеном, V - з тромбіном.
Другу хвилю агрегації тромбоцитів забезпечують тромбоксан А2 і тромбін. Потужним стимулом для утворення тромбоксану А2 є колаген і фактор Віллебранда, що активують фосфоліпазу A2. Тромбін, що утворюється на мембрані кров'яної пластинки, завдяки секреції нею фактора V і взаємодії його з глікопротеїном V, починає швидко діяти як сильний агрегаційні агент. Нові порції тромбоцитів стикаються з адгезованими тромбоцитами, починається агрегація знову принесених кров'ю клітин, і знову включаються вищеописані механізми, а це, в свою чергу, посилює агрегацію нової партії тромбоцитів і т.д. Тромбоцитарний тромб ущільнюється і скорочується. Його формування посилюється утворенням фібрину (фибринового тромбу) внаслідок активації системи згортання крові.
Система згортання крові
Ця система забезпечує зупинку кровотечі, завдяки освіті фібринових тромбів. У фізіо-логічних умовах більшість факторів згортання крові содер-жится в ній в неактивному стані, у вигляді неактивних форм ферментів, які охоплюють римськими цифрами: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (табл.6.3.). Однак ушкодження судини або клітин крові приво-дит до активації цих ферментів. При цьому перехід в активну со-стояння одного фактора викликає активацію наступного, утворюючи каскадну реакцію, яка закінчується утворенням фібринових ні-тей, які формують мережу тромбу (рис.6.6.).
а - активоване.
На початку цієї реакції в крові, в зоні пошкодженої судини утворюється активна протромбокіназа, що перетворює неактивний протромбін в тромбін - актив-ний протеолітичний фермент, відщеплюється від молекули фібрину-гена 4 пептиду мономера. Кожен з мономерів має 4 вільних зв'язку. З'єднуючись ними один з одним, кінець до кінця, пліч до боку, вони протягом декількох секунд формують волокна фібрину. Їх мережа спочатку слабка, проте під впливом фібрин-стабілізуючого фактора (фактора XIII), також активується в крові тромбіном в присутності іонів кальцію, в фибрине утворюються додаткові дисульфідні зв'язки і мережу фібринових волокон стає міцною. У цій мережі затримуються тромбоцити, лейкоцити, еритроцити і білки плазми, формуючи фібринові тромб.
У крові містяться і неферментний білки - акселератори, так-же позначаються римськими цифрами (фактор V, VII), забезпечувала-ють прискорення в багато тисяч разів протягом реакції згортання крові при взаємодії з фосфоліпідними поверхнями вітром-боцітов (з тромбоцитарним фактором 3), ділянками мембран (мікромебран) інших пошкоджених клітин.
Перетворення в тромбін протромбіну відбувається під воздействи третьому активної протромбінази. Розрізняють два шляхи формування ак-тивної протромбінази (рис.6.6) - зовнішній, що виникає при пошкодженні судинної стінки і оточуючих тканин, і внутрен-ний - виникає при контакті крові з субендотеліем, компо-нентами сполучної тканини судинної стінки або при пошкодженні самих клітин крові.
При зовнішньому шляху з мембран клітин пошкодженої тканини в плазму вивільняється комплекс фосфоліпідів (тканинної тромбопластин або фактор III), разом з фактором згортання крові VII діючий як протеолітітескій ензим на фактор X. Активоване таким чином фактор X в присутності іонів кальцію негайно з'єднується з тканинними фосфоліпідами і фактором V. Цей комплекс і становить активну протромбіназа. Через кілька секунд після її формування частина протромбіну перетворюється в тромбін. Утворився тромбін, діючи як протеолітичний фермент, активує фактор V, що додатково різко прискорює перетворення про- тромбіну в тромбін.
Внутрішній механізм згортання крові запускається її травматизацією (поява зруйнованих тромбоцитів і еритроцитів) або контактом з субендотеліем, що активує фактор XII. Фактор ХПА (а - активоване) діє ензиматичні на фактор XI і при взаємодії з тромбоцитарним фактором 3 і високо молекулами-лярні кініногенов плазми перетворює його в фактор ХIа. Ця реакція прискорюється прекаллікрііном плазми. ХIа активує фактор IX (антигемофільний фактор В). Після утворення фактора IХа формується комплекс: «фактор IХа + фактор VIII (антігемо-профільними глобулін А,) + тромбоцитарний фактор 3 + іони каль-ція». Цей комплекс активує фактор X. Фактор Ха утворює з фактором V і тромбоцитарним фактором 3 новий комплекс, називаються ваемий протромбіназа, який в присутності іонів кальцію в лічені секунди перетворює протромбін в тромбін.
Слід підкреслити дуже важливу роль фосфоліпідної матриці (тромбоцитарного фактора 3 в підвищенні активності протріть-бінази - при відсутності фосфоліпідної матриці її активність знижується в 1000 разів!
Порушене формування комплексу, що активує фактор X, супроводжується порушеннями гемостазу. Так, тромбоцитопенія, со-здавен дефіцит тромбоцитарного фактора 3, призводить до геморагій-зації діатезу, дефіцит фактора IX викликає гемофілію В, дефіцит фактора VIII - гемофілію А.
Активація протромбокінази по зовнішньому шляху займає близько 15 секунд, а по внутрішньому - 2-10 хвилин. Активована протріть-бокіназа і іони кальцію перетворюють протромбин в тромбін. Кіль-кість утворюється тромбіну прямо пропорційно кількості активованої протромбокінази. Протромбін синтезується в печінці, для його освіти необхідний вітамін К, тому ураження печінки або гіповітаміноз К супроводжуються кровоточивістю.
Після утворення згустку через 30-60 хвилин починається його скорочення (ретракція). Воно пов'язане зі скороченням ниток актину і міозину тромбоцитів, а також мережі фібрину під впливом вітром-біна і іонів кальцію. В результаті ретракції згусток стискується в щільну масу, тромб ущільнюється.
протизсідні механізми
Фізіологічні антікоагу-лянти підтримують кров в рідкому стані і обмежують процес тромбоутворення. До них відносяться:
Антитромбін III,
Ге-Парин,
Протеїни «С» і «S»,
Альфа-2-макроглобулин,
Нитки фібрину.
На частку антитромбіну III (альфа-2-глобулін) припадає 75% всієї антикоагулянтної активності плазми. Він є основним плазми-менним кофактором гепарину, пригнічує активність тромбіну, факторів Ха, IXa, VIIa, XIIa. Його концентрація в плазмі досягає 240 мг / мл.
Гепарин - сульфатованих полісахарид. Утворює комплекс з антитромбіном III, трансформуючи його в антикоагулянт негайно-ного дії і в 1000 разів підсилюючи його ефекти, активуючи НЕ-ферментний фибринолиз.
Протеїни «С» і «S» синтезуються в печінці за участю віта-міна К. Протеїн «С» інактивує активовані фактори VIII і V. Протеїн «S» різко знижує здатність тромбіну активувати фактори VIII і V.
Нитки фібрину володіють антитромбіном дей-наслідком, завдяки адсорбції на них до 85-90% тромбіну крові. Це допомагає сконцентрувати тромбін в формується згустку і запобігти його розповсюдженню по току крові.
Ендотеліальні клітини неушкодженою судинної стінки пре-перешкоджає адгезії тромбоцитів на ній. Цьому ж протидіють гепаріноподобний з'єднання, секретуються огрядними клітинами сполучної тканини, а також простациклін, який синтезується ендотеліальними і гладком'язовими клітинами судини, активація про-теїн «С» на ендотелію судини. Гепаріноподобний з'єднання ен-Дотель (і гепарин крові) підсилюють антикоагуляційної актив-ність антитромбіну III.
Простациклін є потужним інгібіто-ром агрегації тромбоцитів. У фізіологічних умовах він обра-зуется в венозних і артеріальних ендотеліальних клітинах з арахідонової кислоти, через етап формування ендоперекісей простагландинів. В результаті між утворюється в тромбоцитах проагрегаціонной субстанцією - тромбоксаном А2 і антиагрегационной активністю простацикліну судинної стінки виникає динамічних-чеський рівновагу, яке регулює агрегаціютромбоцитів. Знижено-ва або втрачена продукція простацикліну ділянкою ендотелію може бути однією з причин агрегації кров'яних пластинок і вести до формування тромбу.
Тромбомодулін - рецептор тромбіну на ендотелії судин вза-імодействуя з тромбіном, активує білок «С», що володіє здатністю вивільняти тканинний активатор плазміногену із стінки судини. Дефіцит білка «С» поєднується з підвищеною свер-тиваемостью крові, схильністю до тромбозів. Згортання крові в посудині попереджає і гладка поверхня ендотелію, переш-ствующая включенню внутрішнього шляху формування активної протромбінази. Мономолекулярний шар білка, адсорбований на поверхні ендотелію, відштовхує фактори згортання і тром-боціти, також попереджаючи згортання крові.
Фібриноліз - це процес руйнування (лізису) згустку крові, пов'язаний з розщепленням фібрину, фібриногену на дрібні фраг-менти. Найважливіша функція фібринолізу - відновлення просвіту судин, закупорених тромбами. Розщеплення згустку крові осу-ється системою ферментів, активними компонентами ко-торою є плазмін - протеолітичний фермент, розщеплюю-щий нитки фібрину, а також фібриноген, фактори згортання крові V, VII, XII і протромбін.
У плазмі крові міститься неактивна форма ферменту плазми-ногена - белокплазміноген. Існує кілька механізмів його активації. Одні з них пов'язаний з вивільненням білкового тка-невого активатора з ендотеліальних клітин на ділянці формиру-ющегося кров'яного згустку. Активувати плазминоген можуть також активоване фактор згортання крові XII при взаємодії з каллікрііном і високомолекулярних кініногенов, а також лізосомальніферменти пошкодженої тканини. Активатором плазми-ногена є урокіназа, що утворюється в нирках і виділяється з сечею. У кров потрапляє її невелика кількість, і з нею пов'язано лише близько 15% загальної фібринолітичної активності. Активатором плазміногену є стрептокіназа бактерій. Дан-ним дією стрептококів в інфікованих тканинах пояснюють розчинення плазмового згустку в лімфі і тканинної рідини і поширення інфекції.
Активний плазмин блокується антиплазміном. Найбільш де-ності є А2 -антіплазмін (А2 глобулін). здатний нею-тралізовать 2/3 всього плазміну. Інший інгібітор фібринолізу - А2 -макроглобуліну. Продукти, що утворюються в ході фібринолізу, гальмують агрегацію тромбоцитів і формування волокон фібрину, гальмують фібриноліз. Лизис кров'яних згустків триває протягом декількох днів. Викид тканинних активаторів фібрінолі через має місце під впливом фізичних навантажень, адреналіну, норадреналіну.