Механізм дії гормонів
Взаємодія гормону з рецептором - це обов'язковий початковий етап, який запускає цілий каскад реакцій, в результаті якого гормон здійснює свій фізіологічний ефект: наприклад, підвищення синтезу специфічних білків-рецепторів, підвищення синтезу гормону, скорочення гладком'язових клітин і т.п. Розглянемо більш конкретно ці каскади.
1. Механізм дії стероїдних гормонів.
Стероїдні гормони легко проникають всередину клітини через поверхневу плазматичну мембрану в силу своєї ліпофільності і взаємодіють в цитозолі зі специфічними рецепторами. У цитозолі утворюється комплекс «гормон-рецептор», що рухається в ядро. У ядрі комплекс розпадається і гормон взаємодіє з ядерним хроматином. В результаті цього відбувається взаємодія з ДНК, а потім - індукція матричної РНК. У ряді випадків стероїди, наприклад, стимулюють в одній клітці освіти 100-150 тис. Молекул м РНК, в яких закодована структура лише 1-3 білків. Отже, перший етап дії стероїдних гормонів - активація транскрипції. Одночасно відбувається активація РНК-полімерази, що здійснює синтез рибосомальної РНК (р-РНК). За рахунок цього утворюється додаткову кількість рибосом, які зв'язуються з мембранами ендоплазматичної і утворюють полісоми. Внаслідок усього комплексу подій (транскрипції і трансляції) через 2-3 години після впливу стероїду спостерігається посилений синтез індукованих білків. В одній клітці стероїд впливає на синтез не більше 5-7 білків. Відомо також, що в одній і тій же клітині стероїд може викликати індукцію синтезу одного білка і репресію синтезу іншого білка. Це відбувається внаслідок того, що рецептори даного стероїду неоднорідні.
2. Механізм дії тиреоїдних гормонів.
Рецептори знаходяться в цитоплазмі і в ядрі. Тиреоїдні гормони (а точніше - трийодтиронін, бо тироксин повинен віддати один атом йоду і перетворитися в трийодтиронін, перш ніж зробити свій ефект) зв'язуються з ядерним хроматином і індукують синтез 10-12 білків - це відбувається за рахунок активації механізму транскрипції. Тиреоїдні гормони активують синтез багатьох білків-ферментів, регуляторних білків-рецепторів. Тиреоїдні гормони індукують синтез ферментів, які беруть участь у метаболізмі, і активують процеси енергоутворення. Одночасно тиреоїднігормони підвищують транспорт амінокислот і глюкози через мембрани клітин, посилюють доставку амінокислот в рибосоми для потреб синтезу білка.
3. Механізм дії білкових гормонів, катехоламінів, серотоніну, гістаміну.
Ці гормони взаємодіють з рецепторами, розташованими на поверхні клітини, а кінцевий ефект дії цих гормонів може бути - скорочення, посилення ферментних процесів, наприклад, глікогеноліз, підвищення синтезу білка, підвищення секреції і т.д. У всіх цих випадках лежить процес фосфорилювання білків-регуляторів, перенесення фосфатних груп від АТФ до гідроксильних груп серину, треоніну, тирозину, білка. Цей процес всередині клітини здійснюється за участю ферментів-протеїнкінази. Протеїнкінази - це АТФ-фосфотрансферази. Їх багато різновидів, для кожного білка - своя протеинкиназа. Наприклад, для фосфорілази, яка бере участь у розщепленні глікогену, протеинкиназа називається «киназа фосфорілази».
У клітці протеїнкінази знаходяться в неактивному стані. Активація протеїнкінази здійснюється за рахунок гормонів, що діють на поверхнево розташовані рецептори. При цьому сигнал від рецептора (після взаємодії гормону з цим рецептором) в протеїнкінази передається за участю специфічного посередника, або вторинного месенджера. В даний час з'ясовано, що таким месенджером можуть бути: а) ц-АМФ, б) іони Са, в) діацілгліцерін, г) якісь інші фактори (вторинні посередники невідомої природи). Таким чином, протеїнкінази можуть бути ц-АМФ-залежні, Са-залежні, діацілгліцерін-залежні.
Відомо, що в якості вторинного посередника ц-АМФ виступає при дії таких гормонів як АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хоріонічний гонадотропін, МСГ, АДГ, катехоламіни (бета-адренорецепторного ефект), глюкагон, паратирин (паратгормон), кальцитонін, секретин, гонадотропін, тіроліберін, ліпотропін.
Група гормонів, для яких месенджером є кальцій: окситоцин, вазопресин, гастрин, холецистокінін, ангіотензин, катехоламіни (альфа-ефект).
Для деяких гормонів поки не ідентифіковані посередники: наприклад, СТГ, пролактин, хоріонічний соматомамматропін (плацентарний лактоген), соматостатин, інсулін, інсуліноподібний фактор росту і т.п.
Отже: гормон + рецептор - активація аденілатциклази - активація протеїнкінази - фосфорилювання білка (наприклад, АТФ-ази).
Месенджер - іони кальцію. Під впливом гормонів (наприклад, окситоцину, АДГ, гастрину) відбувається зміна змісту в клітці іонів кальцію. Це може відбуватися за рахунок підвищення проникності мембрани клітини для іонів або кальцію за рахунок звільнення вільних іонів кальцію з внутрішньоклітинних депо. Надалі кальцій може викликати ряд процесів, наприклад, підвищення проникності мембрани для іонів кальцію, натрію, може взаємодіяти з мікротубулярноворсінчатою системою клітини і, нарешті, може викликати активацію протеїнкінази, залежних від іонів кальцію. Процес активації протеїнкінази пов'язаний насамперед із взаємодією іонів кальцію з регуляторним білком клітини - кальмодулином. Це високочутливий до кальцію білок (наприклад тропонина З в м'язах), що містить 148 амінокислот, має 4 місця зв'язування кальцію. Всі ядерні клітини мають в своєму складі цей універсальний кальційеднальній білок. В умовах «спокою» кальмодулин знаходиться в неактивному стані і тому не здатний здійснювати своє регулюючий вплив на ферменти, в тому числі на протеїнкінази. У присутності кальцію відбувається активація кальмодулина, в результаті чого активуються протеїнкінази, а в подальшому відбувається фосфорилювання білків. Наприклад, при взаємодії адреналіну з адренорецепторами (бета-Ар) в клітинах печінки відбувається активація глікогенолізу (розщеплення глікогену до глюкози). Цей процес починається під впливом фосфорілази А, що в клітці знаходиться в неактивному стані. Цикл подій тут такий: адреналін + бета-АР - підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію - активація кальмодулин - активація кінази фосфорілази (активація протеїнкінази) - активація фосфорілази В, перетворення її в активну форму - фосфорилазу А - початок гликогенолиза.
У разі, коли має місце інший процес, послідовність подій така: гормон + рецептор - підвищення рівня кальцію в клітині - активація кальмодулин - активація протеїнкінази - фосфорилювання білка-регулятора - фізіологічний акт.
Мессенджер-діацілгліцерін. У мембранах клітини є фосфоліпіди, зокрема фосфатидилинозитол - 4,5-біфосфат. При взаємодії гормону з рецептором це фосфолипид розривається на два осколка: діацілгліцерін і інозітолтріфосфат. Ці осколки є мессенджерами. Зокрема, діацілгліцерін надалі активує протеїн, що призводить до фосфорилювання білків клітини і відповідного фізіологічного ефекту.
Інші месенджери. Останнім часом ряд дослідників вважає, що в ролі Мессен-Джері можуть виступати простагландини і їх похідні. Передбачається, що каскад реакцій такий: рецептор + гормон - активація фосфоліпази А2 - руйнування фосфоліпідів мембрани з утворенням арахідонової кислоти - простагландинів типу ПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простацикліну, лейкотрієнів-фізіологічний ефект.