Лекція по реакціях конденсації і циклізації

Реакції конденсації і циклізації.

Реакції конденсації - це реакції освіти з простих молекул конденсованих циклічних з'єднань, димарів, олігомерів або полімерних речовин.
Конденсація альдегідів, складних ефірів (реакції Кляйзена, Перкина) дає дикетони, кетокислот, гидрокси- і ненасичені кислоти:

Для хімфармпромишленності найбільше значення мають реакції синтезу гетероциклічних речовин. Сенс реакції полягає в тому, що в результаті взаємодії електрофільного кінця ланцюжка з нуклеофільних фрагментом тієї ж або іншої молекули утворюються 5-, 6-, 7- або макрочленний цикл, або полімерне речовина і при цьому отщепляются малі молекули (вода, сірководень, меркаптани, спирти, аміак, аміни тощо), або їх іони. Для складання плану синтезу, так само як і при нуклеофільному заміщення, надзвичайно важливо передбачити всі можливі варіанти взаємодії різних фрагментів молекули. Крім того необхідно знати загальні закономірності побудови зв'язків між елементами C, N, S, O. Як ніколи раніше при розробці плану синтезу застосуємо Ретросинтетичний підхід. В курсі ми з Вами неодноразово розглядали реакції конденсації, розбирали які угруповання можуть "генетично" виникати з різних фрагментів (наприклад аминогруппа з нитро-, нітрозо- або азогрупп). Також як і при розгляді інших реакцій необхідно враховувати доступність сировини і екологічні наслідки проведення в залежності від масштабів виробництва. Більш детально розберемо синтез пуринового алкалоїду теофіліну.

Нумерація атомів в молекулі пуринового гетероциклу є винятком із загальних правил: № № 1 - 6 ставляться до піримідинового циклу, положення атомів 4,5,7-9 до імідазольна циклу. Розчленуємо цикл на фрагменти. Пунктирною лінією молекула теофіліну розбита на окремі частини. Розглянемо перший фрагмент: 1-N-метил-2-карбоніл-3-N-метил; цілком очевидно, що цього фрагменту відповідає хімічний еквівалент 1,3-діметілмочевіна. У загальному випадку при знаходженні в молекулі фрагментів N-CO-N з упевненістю в план синтезу можна закладати використання похідних сечовини. Трехуглеродний залишок - фрагмент 2 що він Вам нагадує?

O = C-C = C-N HOOC-CH 2 -CN

Дійсно похідне малоновой кислоти: хімічний еквівалент циануксусная кислота. Перш ніж перейти до фрагментів три і чотири, необхідно зробити одне зауваження. Конденсований цикл імідазопірімідін - пурин - може бути отриманий спочатку з пиримидинового, а імідазольна надбудовується з имидазольного з подальшою надбудовою пиримидинового. В даному випадку основою побудови гетероциклу є Піримідинові. З фрагментів один і два вже можна побудувати Піримідинові цикл - є шість атомів. Атоми азоту сечовини є нуклеофільними центрами, а атоми вуглецю карбоксильної і нітрильної груп, що мають знижену електронну щільність, електрофільними центрами. Реакція конденсації йде в два етапи. Див. Розділ реакції ацилювання. Діметілмочевіна і циануксусная кислота вступають в реакцію ацилювання в присутності мурашиної кислоти, в результаті якої утворюється лінійна молекула. На атомі азоту сечовини є частковий негативний заряд, на атомі вуглецю нітрильної групи позитивний. Однак величини цих зарядів недостатньо для проходження реакції. необхідно один

з них збільшити. Найпростішим є розчинення в лугу. Група-NH має кислий характер і при розчиненні в луги на атомі азоту виникає цілочисельний негативний заряд. Його величини вже досить для нуклеофільної атаки по атому вуглецю нітрит. В результаті нуклеофільного приєднання до нітрильної групі утворюється аміноураціл (іміногрупи переходить в аміно, тому що при цьому відбувається ароматизація циклу). Отже першу половину молекули ми з Вами синтезували. Наступний етап - створення имидазольного циклу. У положення С-5 необхідно ввести атом азоту у вигляді аміногрупи. Аміногрупа може бути отримана з нитро-, нітрозо- або азогрупи. При дослідженні цих трьох варіантів виявилося, що найбільш хороші результати отримані при нітрозірованія. Аміногрупа в положенні 6 циклу не діазотіруются, тому що низька реакційна здатність (повезло!). Наступний етап - відновлення нітрозогрупи (див. Хім. Схему). За 40 років існування цього виробництва були випробувані всі можливі методи. На жаль важко зупинити процес тільки на відновленні нітрозогрупи, не зачіпаючи подвійну зв'язок, а її відновлення дає в готовому препараті незначну домішку, яка недопустима по своїй біологічній дії. Робота триває. Намагаються провести електрохімічне відновлення, але результати поки не зовсім ясні. Сульфит-бісульфітний метод не дав результатів - не вистачає ОВ-потенціалу реактантов відновлення. Відновлення залізом не застосовується через неможливість очистити препарат від солей заліза. При невеликому тоннажі (Німеччина) використовують сульфід амонію, але при збільшенні тоннажу (РФ) виробництво стає екологічно небезпечним - дуже важко знешкодити велику кількість сірководню. Довгий час застосовувалося відновлення цинком в мурашиної кислоти. Форміат цинку, який є продуктом реакції, відфільтровують і перетворюють в цінні цинкові білила. В даний час на Александріяом ХФК впроваджено каталітичне відновлення, що безумовно, є істотно кращим методом. Для завершення створення кінцевого продукту необхідно ввести одинвуглецевого залишок. При відновленням в мурашиної кислоти реактантов вже є - HCOOH. В процесі відновлення відбувається формілювання утворюється аміногрупи, формільное з'єднання при нагріванні ціклізуется цільової продукт теофілін. Ми з Вами детально розібрали послідовність реакцій на одному прикладі. Для того, щоб Ви зуміли розробити план БУДЬ конденсації, зверніть увагу на загальні правила введення фрагментів і їх походження (хімічні еквіваленти), які наведені далі:

1. При введенні одинвуглецевого фрагмента з групою -R реагенти - (див. 2)

У прикладах 1,2 і 4 і інших по тексту групи X, Y в гетероциклічних кільці можуть бути NH, S, O. В прикладах 4 і 6 замість групи NH-гетерцікла можуть бути також S і O

У першому прикладі отщепляют малі молекули - вода або спирт, у другому також вода, в третьому - сірководень, в четвертому і п'ятому - аміак, в шостому - і сьомому вода.

Двохатомні фрагменти (в тому числі і двухуглеродний) .з різними функціональними групами: