Калікреїн- кінінова система

ТЕМА 1. ПОРУШЕННЯ КРОВООБІГУ І ЗМІНА ОБМІНУ РЕЧОВИН В ОСЕРЕДКУ ЗАПАЛЕННЯ

Мета заняття: сформувати уявлення про запалення як типовому патологічному процесі; усвідомити роль біологічно активних речовин як активних учасників запальної реакції; вивчити послідовність судинних змін при розвитку гострого запального процесу в експерименті; спостерігати крайове стояння і еміграцію лейкоцитів; досліджувати ферментативну активність і рН гнійного екссуда ата.

Запалення ЯК типовий патологічний

· Запалення - це виникла у ході еволюції реакція організму (живих тканин організму) на місцеві пошкодження; вона складається з складних поетапних змін мікроциркуляторного русла, системи крові та сполучної тканини, які спрямовані в кінцевому рахунку на усунення і ізоляцію пошкоджуючого агента і відновлення (або заміщення) пошкоджених тканин (А.М. Чорнух, 1979).

Сутнісні ознаки запалення

· Запалення - типовий патологічний процес, в якому має місце поєднання як патологічних, так і захисно-фізіологічний реакцій.

· Запалення, як правило, - місцевий процес з певними локальними ознаками: tumor, rubor, kalor, dolor et functio lesae.

· Будучи місцевим процесом, запалення характеризується рядом спільних проявів: лихоманкою, болем, анорексією, лейкоцитозом, зростанням ШОЕ, появою в крові гострофазових реактантов (ОФР).

· Запалення - універсальний процес, який зустрічається в структурі різних захворювань, в різних органах і тканинах.

· Запалення - стереотипний процес, що відображає його запрограмованість і характеризується типовими проявами незалежно від етіології та органної локалізації.

· Запалення - Аутохтонние процес, здатний до саморозвитку незалежно від продовження дії його причинного фактора.

· Основу запалення складає судинно-мезенхимальная реакція. що характеризується множинністю іразнообразіем учасників, включаючи клітини мезенхімального походження (ендотеліоцити, гладеньких м'язів судин, огрядні клітини, тромбоцити, еозинофіли, нейтрофіли, моноцити / макрофаги, лімфоцити, фібробласти), а також локальні (ейкозаноїди, цитокіни, біогенні аміни і ін.) і циркулюючі (системи комплементу, гемокоагулаціі, калікреїн-кінінової і ін.) медіатори процесу.

· Запалення характеризується каскадним принципом включення і активації ряду систем, що беруть участь в його розвитку (гемокоагулаціі, комплементу та ін.).

· Запалення - самообмежуються процес за участю механізмів пригнічення продукції, секреції і активності флогогенних факторів (інгібітори комплементу калликреина, згортання крові, цитокінів, антиоксиданти та ін.).

· Врожденнийілі придбаний недолік механізмів самообмеження запалення сприяє його трансформації з місцевого в системний. генералізований процес: токсико-септичний шок.

Стадії розвитку запалення

· Короткочасний спазм (ішемія)

· Підвищення проникності і екстравазація рідини

III. еміграція формених елементів

· Адгезія лейкоцитів до ендотелію

· Придбання лейкоцитами локомо фенотипу

· Спрямований рух лейкоцитів у вогнище ушкодження (хемотаксис)

· Скупчення лейкоцитів в осередку ушкодження. утворенняінфільтрату

· Відмежування вогнища ушкодження і його санація

· Реалізація регуляторного дії макрофагів

· Проліферація і активація биосинтетической активності фібробластів

· Стимуляція фіброплазія і ангіогенезу

· Біогенні аміни, які беруть участь в процесі запалення, представлені, головним чином, гістаміном і серотоніном.

· При запаленні гістамін викликає розширення артеріол, підвищення проникності венул. сприяє звільненню кининов і метаболітів арахідонової кислоти. ініціює свербіж і біль. активацію хемокінез і лімфотоксічності, стимулює імуносупресивну дію лімфоцитів. Діючи на бронхи, гістамін посилює секрецію слизу і викликає бронхоспазм.

· Серотоніну у людини в огрядних клітках відсутня. Джерелом серотоніну можуть бути тромбоцити. еозинофіли. а в кишечнику - ентерохромафінних клітини.

· Серед біогенних амінів, що беруть участь в запаленні, певна роль відводиться полиаминам. Спермін, спермідін, путресцин, кадаверину. Ці речовини розглядаються як протизапальні медіатори і стимулятори репарації, в тому числі, як клітинні медіатори ростового ефекту соматомединов.

ККСзанімает центральне місце в регуляції активності каскадних протеолітичних систем плазми крові: 1) гемокоагулаціі; 2) фібринолізу; 3) комплементу; 4) кініногенез; 5) ангіотензіногенеза, що забезпечують процеси адаптації і захисту організму.

ККС контролює різні стадії морфогенезу клітин деяких тканин, імунна відповідь, тонус гладкої мускулатури судин і гладкої мускулатури ряду органів (бронхів), викликає зниження артеріального тиску, збільшення проникності судинної стінки, в тому числі гематоенцефалічного бар'єру, бере участь у розвитку запалення і шоку різної етіології, тромбогеморрагических станів, трансформації клітин та інших фізіологічних і патологічних процесах.

Головні компоненти ККС включають: 1) калікреїн; 2) кининогена; 3) кініни (брадикінін); 4) рецептори кининов (брадикініни); 5) інгібітори калликреинов; 6) кінінази.

· Кініназу - високоактивні металлоферментов, присутні в крові і в тканинах і здійснюють фізіологічний контроль рівня кінінів шляхом гідролізу пептидних зв'язків, що призводить до їх повної або часткової інактивації ..

· За участю даних кініназу забезпечується швидка і ефективна інактивація кінінів. Зокрема, період напіврозпаду брадикинина в великому колі кровообігу становить всього 17-24 секунди. Ще швидше він руйнується вмале колі кровообігу.

Комплемент - система самозбирається сироваткових білків з каскадним ферментативним дією, ключові біологічні ефекти которойсводятся лизису бактерій та інших клітин, участі в запаленні і стимуляції фагоцитозу, а також до регуляції функцій клітин імунної системи.

КОМПОНЕНТИ І ШЛЯХИ АКТИВАЦІЇ

· Компоненти системи включають безпосередньо білки комплементу, розщеплені фрагменти. рецепторина мембранах багатьох клітин. а також білки. регулюють активність окремих компонентів.

· 9 основних білків комплементу в порядку активації позначені С1, С4, С2, С3, С5, С6, С7, С8 і С9. Розщеплені пептидні фрагменти С4, С2, С3, С5 позначаються буквами «а», «b» і т.д. Фактори, що підсилюють комплемент - D, B і P (пропердин). Рецептори комплементу - CR1, CR2, CR3.

· Білки комплементу синтезують багато клітин організму: гепатоцити (С3), макрофаги, моноцити, епітелій кишечника, ниркових канальців, клітини ендотелію, фібробласти і т.д. Більше 90% комплементу в плазмі відбувається з печінки. Багато компонентів комплементу (С1q, C4, C2 і ін.) І, особливо, в функціонально-активній формі в зоні запалення виробляють макрофаги.

· Ключовим компонентом всієї системи є С3. Відомі, принаймні, 3 шляхи багатоетапного ферментативні етапи його активації.

· КЛАСИЧНИЙ ШЛЯХ. Швидко і ефективно активується імунними комплексами за участю IgM або IgG. У каскаді послідовно беруть участь всі компоненти в наступному порядку: С1, С4, С2. Наслідком такої активації є утворення С3-конвертази класичного шляху: С4bC2a. Участь молекул IgM і IgG в реалізації класичного шляху активації обумовлено їх здатністю зв'язувати С1q (а також С4b і C3b).

· Деякі речовини здатні зв'язувати і активувати С1 за відсутності специфічних антитіл. До таких неіммунологіческімі активаторам відносяться: С-реактивний білок, кристали мононатрієвої солі сечової кислоти, комплекси гепарину і протаміну, деякі віруси (ВІЛ) бактеріальні гліколіпіди.

· Варіантом класичного шляху є лектинового ШЛЯХ активації комплементу, який здійснюється без участі антитіл в присутності особливого білка MBL. Даний білок має спорідненості з манозу і деяким полісахаридів, які у вільній формі присутні на поверхні мікробних клітин, але не клітин макроорганізму.

· Активацію АЛЬТЕРНАТИВНОГО ШЛЯХИ здатні запустити агреговані IgG, IgM, IgA, IgE, комплекси антигену з бівалентності фрагментами IgG-антитіл типу F (ab`) 2. бактеріальні та рослинні полісахариди (ЛПС, декстран, інулін), віруси, дріжджі (зимозан), клітини вищих організмів і фактор отрути кобри. В цьому каскаді не беруть участь іони Са 2+ і компоненти С1, С4 і С2.

· Після ініціації альтернативного шляху, що закінчується формуванням молекул комплексу С3iBb, слід його ампліфікація. Вона обумовлена ​​ферментативної деградацією цим комплексом молекул С3 з напрацюванням великих кількостей С3b, що втягуються у взаємодію з чинниками В, D і утворенням нового комплексу молекул - С3bBb, є С3-конвертазой альтернативного шляху.

· С3b, що утворився в результаті активації комплементу класичним шляхом і ковалентно фіксований до молекули IgG, також може приєднувати до себе фактор В з усіма подальшими перетвореннями і з освітою в кінцевому підсумку С3bBb. В цьому випадку альтернативний каскад служить механізмом ампліфікації класичного шляху активації комплементу.

· Розщеплення молекул С3 за участю С3-конвертаз класичного і (або) альтернативного шляху супроводжується утворенням фрагментів С3а і С3b. Фрагмент С3а залишається в рідкій фазі, а С3b (при активації класичного шляху) ковалентно фіксується на молекулі імуноглобуліну G з утворенням комплексу С4bС2аС3b. представляє собою С5-конвертазу класичного шляху. При цьому відбувається відщеплення С1q і солюбілізація імунного комплексу. При активації альтернативного путіроль С5-конвертази виконує комплекс С3bBb. який одночасно є і С3-конвертазой цього шляху.

· Результати дії обох С5-конвертаз ідентичні: розщеплення фактора 5 на більший (С5b) і невеликий (С5а) фрагменти, з яких перший зв'язується з комплексом компонентів комплементу на клітинній мембрані, а другий залишається в рідкій фазі.

· Активація С5 відкриває термінальний етап активації комплементу - формування литического комплексу. що включає приєднання до С5b С6-компонента комплементу з подальшим зв'язуванням інших термінальних компонентів С7, С8 і С9.Последній з них (С9) являє собою білок, гомологічний перфоріном. Як і перфорин він здатний полимеризоваться при контакті з фосфоліпідами мембрани, в результаті чого формується циліндричний комплекс, вбудовується в мембрану як його інтегральний компонент. Ці циліндри утворюють пори, які порушують цілісність мембрани і створюють можливість для надходження в клітину іонів Н +. Na + і води (але не білків), що і призводить до розриву мембрани і до загибелі клітини.