Ярина плюс інструкція із застосування, опис препарату
допоміжні речовини: лактози моногідрат - 48,349 мг; МКЦ - 24,8 мг; кроскармелоза натрію - 3,2 мг; гипролоза (5сР) - 1,6 мг; магнію стеарат - 1,6 мг
оболонка плівкова: лак світло-помаранчевий - 2 мг або альтернативно - гіпромелоза (5сР) - 1,0112 мг; макрогол 6000 - 0,2024 мг; тальк - 0,2024 мг; титану діоксид - 0,5723 мг; барвник заліза оксид жовтий - 0,0089 мг; барвник заліза оксид червоний - 0,0028 мг
Опис лікарської форми
Активні комбіновані таблетки: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою оранжевого кольору, на одному боці - з тисненням «Y +» в правильному шестикутнику.
Допоміжні вітамінні таблетки: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою світло-оранжевого кольору, на одному боці - з тисненням «М +» в правильному шестикутнику.
Фармакологічна дія
Фармакологічна дія - заповнюють дефіцит фолату, контрацептивний, естроген-гестагенну.
Фармакодинаміка
Яріна® Плюс - нізкодозірованний монофазний пероральний комбінований естроген-гестагенний контрацептивний препарат, що включає активні таблетки і допоміжні вітамінні таблетки, що містять кальцію левомефолат.
Контрацептивний результат ліки Яріна® Плюс як правило здійснюється за рахунок придушення овуляції і підвищення в'язкості цервікального слизу. У жінок, які приймають КПК, цикл стає більш регулярним, зменшуються хворобливість, інтенсивність і тривалість менструальноподібні кровотеч, в результаті чого знижується ризик залізодефіцитної анемії. Є також дані про зниження ризику раку ендометрія і яєчників.
Дроспіренон, що міститься в препараті Яріна® Плюс, володіє антимінералокортикоїдними дією і сприяє попередженню гормонозалежної затримки рідини, що може проявлятися в зниженні маси тіла і зменшення ймовірності виникнення периферичних набряків. Дроспіренон також володіє антиандрогенной активністю і сприяє зменшенню акне (вугрів), жирності шкіри і волосся. Такий результат дроспіренону подібний до дії природного прогестерону, що виробляється в жіночому організмі. Це слід враховувати при виборі контрацептиву, особливо жінкам з гормонозалежної затримкою рідини, а також жінкам з акне і себореєю. При правильному використанні індекс Перля (показник, що відображає число вагітностей у 100 жінок, які застосовують контрацептив протягом року) становить менше 1. При пропуску таблеток або неправильному використанні індекс Перля може зростати.
Кальцію левомефолат. Кислотна форма кальцію левомефолата за своєю структурою ідентична природному L-5-метілтетрагідрофолат (L-5-метил-ТГФ), основний фолатного формою, що міститься в їжі. Середня концентрація в плазмі крові людей, які не використовують їжу, збагачену фолієвою кислотою, становить близько 15 нмоль / л.
Левомефолат, на відміну від фолієвої кислоти, вважається біологічно активною формою фолату. Завдяки цьому він засвоюється краще, ніж фолієва кислота. Левомефолат показаний для задоволення підвищеної потреби і забезпечення необхідного змісту фолатів в організмі жінки під час вагітності та в період годування груддю. Введення кальцію левомефолата до складу КОК зменшує ризик розвитку дефекту нервової трубки плода, якщо жінка завагітніє несподівано, відразу ж після припинення застосування контрацепції (або в дуже нечастих випадках, при використанні пероральної контрацепції).
Фармакокінетика
Абсорбція. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Після одноразового прийому всередину Cmax дроспіренону в плазмі крові, що дорівнює 37 нг / мл, досягається через 1-2 ч. Біодоступність коливається від 76 до 85%. У порівнянні з прийомом дроспіренону на порожній шлунок, прийом їжі не впливає на його біодоступність.
Розподіл. Дроспіренон зв'язується з сироватковим альбуміном і не зв'язується з ГЗСГ, або кортикостероїдзв'язуючого глобуліном (КСГ). Лише 3-5% від загальної концентрації речовини в сироватці присутній в ролі вільного гормону, 95-97% неспецифічно зв'язується з альбуміном. Індуковане етінілестрадіолом підвищення ГЗСГ не впливає на зв'язування дроспіренону білками плазми крові. Середній уявний Vd складає 3,7-4,2 л / кг.
Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон повністю метаболізується. Більшість метаболітів в плазмі представлені кислотними формами дроспіренону, похідними дроспіренону, що утворюються без залучення системи Р450. За даними вивчення in vitro. в мінімальному ступені в метаболізмі дроспіренону бере участь ізофермент цитохрому Р450CYP3А4. Кліренс дроспіренону становить 1,2-1,5 мл / хв / кг. При одночасному використанні з етинілестрадіолом не встановлено взаємодію.
Виведення. Концентрація дроспіренону в плазмі крові знижується в 2 фази. Друга, остаточна фаза має T1 / 2 близько 31 год. У незміненому вигляді дроспиренон НЕ виводиться. Його метаболіти виводяться через шлунково-кишкового тракту і нирки в співвідношенні десь 1,2: 1,4. T1 / 2 для екскреції метаболітів - близько 1,7 дня.
Css. Концентрація ГСПГ не впливає на показники фармакокінетики дроспіренону. При щоденному використанні ліків всередину концентрація дроспіренону в плазмі крові підвищується в 2-3 рази, рівноважний стан досягається у другій половині циклового лікування.
Порушення функції нирок. Css дроспіренону в плазмі крові була порівнянна у жінок з легким порушенням функції нирок (Cl креатиніну - 50-80 мл / хв) і у жінок з збереженій функцією нирок (Cl креатиніну - більше 80 мл / хв). Незважаючи на те, у жінок з помірним порушенням функції нирок (Cl креатиніну - 30-50 мл / хв) середня концентрація дроспіренону в плазмі крові була на 37% вище, ніж у пацієнток з збереженій функцією нирок. Не відмічено зміна концентрації калію в плазмі крові при використанні дроспіренону.
Порушення функції печінки. У жінок з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) AUC порівнянна з відповідним показником у здорових жінок з близькими значеннями Cmax в фази абсорбції і розподілу. T1 / 2 дроспіренону у хворих з помірним порушенням функції печінки виявився в 1,8 рази вище, ніж у здорових добровольців з збереженій функцією печінки. У хворих з помірним порушенням функції печінки відзначено зниження кліренсу дроспіренону близько 50% в порівнянні з жінками з збереженій функцією печінки, при цьому не зазначено відмінностей в концентрації калію в плазмі крові в досліджуваних групах. При виявленні цукрового діабету і супутньому використанні спіронолактону (обидва стану розцінюються як фактори, що призводять до розвитку гіперкаліємії), підвищення концентрації калію в плазмі крові не встановлено. Переносимість дроспіренону у жінок з легким і помірним порушенням функції печінки хороша (клас В за шкалою Чайлд-П'ю).
Абсорбція. Після прийому всередину етинілестрадіол швидко і повністю абсорбується. Cmax - 54-100 пг / мл, досягається протягом 1-2 год. Препарат піддається пресистемному метаболізму в печінці, його біодоступність при прийомі всередину становить в середньому близько 45% при високій межиндивидуальной варіабельності - від 20 до 65%. Одночасний прийом їжі в окремих випадках супроводжується зниженням біодоступності етинілестрадіолу на 25%.
Розподіл. Етинілестрадіол має неспецифічним, однак міцним зв'язуванням з альбуміном плазми крові (близько 98%) і індукує підвищення концентрації в плазмі ГСПГ. Передбачуваний Vd складає близько 2,8-8,6 л / кг.
Метаболізм. Етинілестрадіол зазнає пресистемної кон'югації в печінці і в слизовій оболонці тонкої кишки. Основний шлях метаболізму етинілестрадіолу - ароматичне гідроксилювання з утворенням численних метаболітів, які знаходяться як в зв'язаному з глюкуронідами і сульфатом, так і незв'язаному стані.
Швидкість виведення етинілестрадіолу - близько 2,3-7 мл / хв / кг.
Виведення. Етинілестрадіол виводиться у незмінному вигляді нирками і через шлунково-кишкового тракту в співвідношенні 4: 6 з T1 / 2 близько 24 год.
Css. Рівноважний стан досягається у другій половині курсу лікування, коли концентрація етинілестрадіолу в плазмі крові підвищується на 40-110% в порівнянні з застосуванням разової дози.
Етнічна приналежність. Вивчався вплив етнічної приналежності на параметри фармакокінетики в дослідженнях при одноразовому і багаторазовому дозуванні дроспіренону і етинілестрадіолу у здорових жінок європеоїдної раси, а також у японок. Не встановлено вплив етнічної приналежності на параметри фармакокінетики дроспіренону і етинілестрадіолу.
Абсорбція. Після прийому всередину кальцію левомефолат швидко абсорбується і включається в пул фолатів організму. Після одноразового прийому всередину 0,451 мг кальцію левомефолата через 0,5-1,5 год Cmax стає на 50 нмоль / л вище вихідної концентрації.
Розподіл. Фармакокінетика фолатів має двофазний характер: визначається пул фолатів з швидким і з повільним метаболізмом. Пул з швидким метаболізмом, можливо, представляють новоприйняті в організм фолати, що узгоджується з T1 / 2 кальцію левомефолата, який становить близько 4-5 год після його одноразового прийому всередину в дозі 0,451 мг. Пул з повільним метаболізмом відображає перетворення поліглютамату фолату, T1 / 2 якого складає близько 100 днів. Надходять ззовні фолати і фолати, що проходять кишково-печінковий цикл, забезпечують підтримку постійної концентрації L-5-метил-ТГФ в організмі.
L-5-метил-ТГФ представляє основну форму існування фолатів в організмі, в якій вони доставляються до периферичних тканин для участі в клітинному фолатного метаболізмі.
Метаболізм. L-5-метил-ТГФ представляє основну фолатного транспортується форму в плазмі крові. При порівнянні 0,451 мг кальцію левомефолата і 0,4 мг фолієвої кислоти були встановлені подібні механізми метаболізму і для інших значущих фолатів. Коферменти фолатів залучені в 3 основних пов'язаних циклу метаболізму в цитоплазмі клітин. Ці цикли необхідні для синтезу тимідину і пуринів, попередників ДНК і РНК, а також для синтезу метіоніну з гомоцистеїну і перетворення серину в гліцин.
Виведення. L-5-метил-ТГФ виводиться нирками в незміненому вигляді і у вигляді метаболітів, а також через кишечник.
Css. Рівноважний стан L-5-метил-ТГФ в плазмі крові після прийому всередину 0,451 мг кальцію левомефолата досягається через 8-16 тижнів і залежить від його вихідної концентрації. В еритроцитах Css досягається в більш пізні терміни через тривалості життя еритроцитів, яка становить близько 120 днів.
Показання препарату Яріна® Плюс
контрацепція, призначена в першу чергу для жінок з симптомами гормонозалежної затримки рідини в організмі;
контрацепція та лікування помірної форми акне (acne vulgaris);
контрацепція у жінок з дефіцитом фолатів.
Протипоказання
Препарат Яріна® Плюс протипоказаний при наявності будь-якого із станів / захворювань, перелічених нижче. Якщо будь-які з цих станів / захворювань розвиваються вперше на тлі прийому, препарат повинен бути терміново скасований.
підвищена чутливість або непереносимість будь-якого з компонентів ліків Яріна® Плюс;
тромбоз (венозний і артеріальний) і тромбоемболія в даний час або в анамнезі (в т.ч. тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), інфаркт міокарда, інсульт), цереброваскулярні порушення;
стану, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, стенокардія) в даний час або в анамнезі;
виявлена придбана або спадкова схильність до венозного або артеріального тромбозу, включаючи резистентність до активованого протеїну С, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);
наявність високого ризику венозного або артеріального тромбозу (див. «Особливості застосування»);
мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в даний час або в анамнезі;
панкреатит з вираженою гіпертригліцеридемією в даний час або в анамнезі;
цукровий діабет з судинними ускладненнями;
печінкова недостатність і важкі захворювання печінки (до нормалізації печінкових проб);
важка і / або гостра ниркова недостатність;
пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) в даний час або в анамнезі;
виявлення гормонозалежні злоякісні новоутворення (в т.ч. статевих органів або молочних залоз) або підозра на них;
кровотеча з піхви неясного генезу;
пацієнтки з рідкісною спадковою непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозної мальабсорбції (препарат містить лактозу);
вагітність або підозра на неї;
період годування груддю.
Слід оцінювати потенційний ризик і очікувану користь застосування ліків Яріна® Плюс в кожному індивідуальному випадку при наявності таких захворювань / станів і факторів ризику:
фактори ризику розвитку тромбозу і тромбоемболії - куріння, ожиріння, дисліпопротеїнемія, контрольована артеріальна гіпертензія, мігрень без осередкової неврологічної симптоматики, неускладнені пороки клапанів серця, спадкова схильність до тромбозу (тромбози, інфаркт міокарда або порушення мозкового кровообігу в молодому віці у кого-небудь з найближчих родичів);
інші захворювання, при яких можуть відзначатися порушення периферичного кровообігу - цукровий діабет без судинних ускладнень, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хвороба Крона і виразковий коліт, серповидно-клітинна анемія, флебіт поверхневих вен;
спадковий ангіоневротичний набряк;
захворювання печінки, що не відносяться до протипоказань (див. «Протипоказання»);
захворювання, вперше виникли або посилилися під час вагітності або на тлі попереднього прийому статевих гормонів (зокрема жовтяниця та / або свербіж, пов'язані з холестазом, холелітіаз, отосклероз з погіршенням слуху, порфірія, герпес вагітних, хорея Сиденгама);
післяпологовий період не раніше 21-28-го дня після пологів, при відсутності грудного вигодовування.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Препарат протипоказаний під час вагітності. Якщо вагітність виявляється під час прийому ліків Яріна® Плюс, препарат слід одразу ж скасувати. Дані про результати прийому ліків Яріна® Плюс під час вагітності обмежені і не дозволяють зробити якісь висновки про негативний вплив ліків на вагітність, здоров'я плоду і новонародженої дитини. У той же час, великі епідеміологічні дослідження не виявили підвищеного ризику дефектів розвитку у дітей, народжених жінками, які брали КОК до вагітності, або тератогенної дії у випадках прийому КОК з необережності в ранні терміни вагітності. Конкретних епідеміологічних досліджень щодо ліки Яріна® Плюс не проводилося.
Лактація. Препарат протипоказаний в період годування груддю. Прийом ліки може зменшувати кількість грудного молока і змінювати його склад, тому їх використання не предлогается до припинення грудного вигодовування. Невелика кількість статевих гормонів і / або їх метаболітів може виводитися з молоком, але не є підтвердження їх негативного впливу на здоров'я дитини.
Побічна дія
Дані про частоту появи побічних реакцій, про які повідомлялося в ході клінічних досліджень ліки Яріна® за участю 2614 пацієнток, наведені в таблиці нижче. Побічні реакції, описані для ліки Яріна®, також можна віднести і до препарату Яріна® Плюс (різниця полягає лише в наявності кальцію левомефолата, який вважається стабілізованою сіллю природних фолатів, що містяться в їжі).
У межах кожної групи, виділеної в залежності від частоти появи, побічні реакції представлені в порядку зменшення їх тяжкості. За частотою вони поділяються на часті (≥1 / 100 і <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100) и редкие (≥1/10000 и <1/1000). Для дополнительных побочных реакций, выявленных только в процессе постмаркетинговых исследований, и для которых оценку частоты появления провести не представлялось возможным, указано «частота неизвестна».
Системно-органні класи (версія MedDRA 12.0)