Цитостатики в дерматовенерології - медичний портал «»

І.Б. Руденко, клінічний ординатор кафедри дерматовенерології Національного медичного університету ім. А.А. Богомольця, м Київ

За останні 25 років цитостатики стали невід'ємною частиною лікування багатьох аутоімунних захворювань. Завдяки своїй здатності надавати імунодепресивну дію ці препарати використовуються і в дерматологічній практиці. Застосування цитостатиків дає можливість отримати досить хороший, але нетривалий клінічний результат. Ці препарати в багатьох випадках не здатні запобігати рецидивирование хвороби і мають різні побічні ефекти. Тривогу викликає те, що неспецифічне пригнічення імунітету при прийомі цих препаратів супроводжується зростанням захворюваності і смертності від інфекційних захворювань. Незважаючи на це, застосування цитостатиків дозволяє в ряді випадків знизити дозу кортикостероїдів і домогтися кращих клінічних результатів.

Основні цитостатики, що застосовуються в дерматології
Азатіоприн (имуран) - синтетичне імідозольное похідне 6-меркаптопурин. Це антиметаболит, для якого мішенню служать активно діляться клітини. Велика специфічність азатиоприна як імунодепресанта в порівнянні з меркаптопурином пояснюється тим, що в лімфоїдної тканини процес його розщеплення йде активніше, ніж в інших тканинах. Імунодепресивний ефект азатіоприну спрямований на клітинне і гуморальну ланку імунітету, хоча препарат має більший вплив на Т-клеточноопосредованние реакції: порушується активність Т-супресорних лімфоцитів, т. К. Вони більш чутливі до препарату, ніж Т-хелпери, і відбувається порушення розподілу Т- клітинних субпопуляцій. Дія азатіоприну на гуморальний імунітет опосередковане. Зниження проліферації В-лімфоцитів відбувається внаслідок пригнічення вироблення медіаторних факторів Т-хелперно клітинами. Тому в основному редукуються Т-клітинозалежна відповіді антитіл. Характерною особливістю азатиоприна є те, що він не змінює співвідношення В- і Т-клітин в крові.
Побічні реакції при застосуванні азатіоприну типові для більшості цитостатичних препаратів. У великих дозах препарат пригнічує гемопоез, особливо міелоціти. У крові спостерігаються лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія. Лікування азатіоприном повинно проводитися під ретельним контролем картини крові. При зменшенні кількості лейкоцитів до 4000 в 1 мкл крові дозу зменшують, а при 3000 в 1 мкл препарат відміняють і призначають замісну терапію і стимулятори лейкопоезу [1].
6-меркаптопурин. Застосування меркаптопурина (леупурін, меркалейкін, мікаптін) різко знизилася після введення в клінічну практику азатиоприна. Його механізм дії і побічні реакції подібні з азатіоприном. При застосуванні меркаптопурина можуть спостерігатися загальна слабкість, ураження слизової оболонки порожнини рота, диспепсичні явища з блювотою і проносом, можуть розвинутися лейкопенія і тромбоцитопенія.
C обережністю слід застосовувати препарат при лимфопении, важких захворюваннях печінки і нирок.
Циклофосфан (циклофосфамід, мітоксан, цітоксан, ендоксан) належить до синтетичних хлоретіламінам.
Циклофосфан є імунодепресантом, котрі виявляють супрессорную активність як щодо пролиферирующих, так і «покояться» імунокомпетентних клітин.
У дозах 2-5 мг / кг / сут препарат є цитотоксичність для В-лімфоцитів і пригнічує їх стимулированную проліферацію, виснажуються В-клітинозалежна пули в селезінці і лімфовузлах без порушення Т-клітинозалежна регіонів. Нормалізація функції В-клітин в ході імунної відповіді після скасування циклофосфана відбувається більш повільно, ніж відновлення Т-клітинних функцій.
Циклофосфан побічно через Т-хелперних лімфоцити викликає супрессию зрілих форм цитотоксичних Т-кілерів, т. К. Для освіти останніх необхідне нормальне функціонування Т-хелперів.
Загальноприйнятим є факт, що в середніх і високих дозах циклофосфан відщеплює іон хлору з утворенням електрофільного карбонієвого іона, взаємодіє з нуклеофільними структурами ДНК. В результаті утворення ковалентного зв'язку (алкілування) імідазольного кільце розкривається і по звільнилася зв'язку утворюється з'єднання гуаніну з тиміном ДНК. У місці утворення такого зв'язку не функціонує ДНК-залежна-ДНК-полімераза, відбувається порушення правильної редуплікації і зупинка ділення клітини. Відповідно до цього механізму циклофосфан буде зупиняти проліферацію будь-яких швидко діляться клітин, в тому числі і імунокомпетентних [1].
Високі терапевтичні дози циклофосфану викликають зниження числа і ослаблення функції макрофагів і моноцитів.
Побічні ефекти циклофосфана такі ж, як і для інших цитостатиків: панцитопенія, часткова або повна алопеція, пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту за рахунок пригнічення регенеративних процесів, оссалгіі. Не можна починати лікування циклофосфаном при кількості лейкоцитів менше 3500 і тромбоцитів 100 000 в 1 мкл.
Вінбластин цікавий тим, що на відміну від перерахованих вище алкилірующих речовин і антиметаболітів, за механізмом дії є метафазних «отрутою», т. К. Електронно показано, що при його впливі сконденсовані і розташовані по екватору клітини хромосоми не розходяться до полюсів. Причина цього явища - відсутність мікротрубочок веретена поділу. Вінбластин, потрапивши в цитоплазму иммунокомпетентной клітини, порушує збірку веретена поділу. У нормі розчинна фракція білка тубуліну цитоплазми переходить в димери, які шляхом самосборки утворюють мікротрубочки веретена поділу. Вінбластин викликає агрегацію тубуліну в кристалоподібні структури, внаслідок чого цей білок не може полимеризоваться і утворювати субодиниці для збірки мікротрубочок. Є інша точка зору, де винбластин вибирають як алкілуючі агент. Він вбудовується в ДНК, порушуючи ті ділянки її структури, які відповідальні за освіту і РНК, що кодує цитоплазматический синтез на рибосомах тубуліну. В змінених ділянках ДНК гальмується активність ДНК-залежною РНК-полімерази і відбувається блок транскрипції. В результаті в цитоплазмі буде відсутній тубулін, необхідний для побудови мікротрубочок. Згідно з обома механізмам мітоз клітини припиняється на стадії метафази.
Побічні реакції винбластина характерні для інших цитостатиків [1].
Метотрексат (аметоптерін, метіламіноптерін) є синтетичним антагоністом фолієвої кислоти.
За принципом дії, як і азатіоприн і 6-меркаптопурин, метотрексат відноситься до групи цитостатичних антиметаболітів, які порушують проліферацію швидко діляться клітин.
Препарат необоротно конкурентно блокує фермент дигідрофолатредуктазу, внаслідок чого не утворюється достатньої кількості фолієвої кислоти, що є універсальним внутрішньоклітинним переносником метильних груп. В результаті відбувається блок ключовий реакції синтезу ДНК на етапі метилювання уридину в тимидин. Вважається також, що метотрексат може оборотно конкурентно пригнічувати тімідінсінтетазу.
Препарат впливає на гуморальний і клітинний імунітет, але більш виражений перший з ефектів. Для нього характерна велика активність проти тімусзавісімих, ніж тімуснезавісімих антигенів.
Вибір шляху введення метотрексату залежить від дози: при дозах менше 20 мг / м 2 метотрексат повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Тому оральний шлях потенційно еквівалентний парентерального шляху введення, що має значення в педіатрії. Однак при більш високих дозах гастроентеральная абсорбція вкрай варіабельна.
Побічні ефекти: пригнічення кровотворення (особливо нейтрофілів і тромбоцитів), шлунково-кишкові розлади, гепатонефротоксічность. Відзначаються і інші побічні ефекти: випадання волосся, шкірні реакції (свербіж, кропив'янка), головний біль, сонливість, отити, кон'юнктивіти. Метотрексат також протипоказаний при вагітності, захворюваннях печінки і кісткового мозку, при виразковій хворобі [1].

пемфігус
На підставі наявних наукових даних пухирчатку вважають аутоімунним захворюванням. Одним з механізмів, що пояснюють розвиток захворювання, вважається зміна імунної системи організму під впливом екзогенних факторів при наявності генетичної детермінованості.
Морфологічною основою пухирчатки є акантоліз, індукований зв'язуванням аутоантитіл з кератиноцитами, що призводить до звільнення протеолітичного ферменту, природа якого поки остаточно не з'ясована, як і первинна причина появи антитіл на початку захворювання.
Для захворювання характерне важке хронічний перебіг з порушенням загального стану хворого.
Лікування істинної пухирчатки до теперішнього часу викликає великі труднощі. Оскільки основні ланки патогенезу трактуються з позицій аутоімунної патології, всі існуючі терапевтичні заходи зводяться до імуносупресивної впливів на аутоаллергические процеси за допомогою використання кортикостероїдних і цитостатичних препаратів.
Пухирчатка є одним з небагатьох захворювань, при яких призначення кортикостероїдів і цитостатиків проводиться за життєвими показаннями, а існуючі протипоказання в цих випадках стають відносними.
В даний час в клінічній практиці для лікування хворих акантолітіческой пузирчаткой застосовують препарати, які надають переважно глюкокортикоїдну дію. Однак тривале застосування кортикостероїдних препаратів призводить до розвитку ускладнень, а при швидкому припиненні прийому виникає так званий синдром відміни і захворювання рецидивує.
Комбіноване застосування цитостатичних імуносупресивних препаратів з кортикостероїдами дозволяє в більш короткі терміни і при менших добових дозах кортикостероїдів домогтися гарних терапевтичних результатів.
При лікуванні пухирчатки найбільш широко використовується циклофосфамід. Середня доза становить 1-1,5 мг / кг / сут, а при добрій переносимості хворих - до 8 мг / кг. Лікування великими дозами препарату (400-500 мг / кг внутрішньовенно) не повинно перевищувати 1-2 тижні. Для індивідуалізації доз необхідно враховувати фармакокінетику препарату.
Азатіоприн призначають в дозі 1,5-2 мг / кг на добу в 2-4 прийоми в комбінації зі стероїдами.
Метотрексат вводять по 25-35 мг в 2 прийоми або одномоментно 1 раз в тиждень парентерально [6].
Сандімун для лікування хворих істинної пухирчатка застосовують в комплексі з кортикостероїдними препаратами, причому добова доза кортикостероїдів при цьому зменшується в 3-4 рази і відповідає 25-50 мг преднизолонового еквівалента. Добова доза Сандімуну в комплексній терапії хворих істинної пухирчатка в стадії загострення не повинна перевищувати 5 мг / кг і в середньому становить 3-5 мг / кг в день. При цьому враховують клінічну картину, тяжкість і поширеність захворювання, вік хворого, наявність супутніх захворювань. Перші 2 дні для оцінки переносимості препарату сандиммун призначають у половинній дозі, в подальшому добову дозу поділяють на 2 прийоми - вранці і ввечері з інтервалом 12 год. Зниження добової дози Сандімуну починають після інтенсивної епітелізації наявних ерозій. Зазвичай ударну дозу приймають в середньому протягом 14-20 днів з подальшим поступовим зниженням добової дози препарату до 2-2,5 мг / кг. Повне очищення шкірних покривів не повинно вважатися остаточною метою лікування. Після досягнення ремісії хворому далі слід приймати мінімальну ефективну підтримуючу дозу Сандімуну, яка повинна підбиратися індивідуально. В такому дозуванні препарат можна тривалий час (2-4 місяці) використовувати в якості підтримуючої терапії. Зниження дози кортикостероїдних препаратів проводять за загальноприйнятою схемою [3].

лімфоми шкіри
Лімфоми шкіри (ЛК) складають численну групу захворювань, що потрапляють в поле зору і дерматологів, і онкогематології. Лікування вважається ефективним при зменшенні початкового об'єму уражень на 25% (враховуються розмір, протяжність, ступінь інфільтрації). При оцінці терапевтичної ефективності слід враховувати, що в разі хіміочувствітельних пухлин, при дуже швидкому циклі клітинного подвоєння клінічне поліпшення може настати швидко, протягом 2-3 тижнів, або навіть декількох днів. Навпаки, при лімфомах шкіри з вкрай тривалим часом клітинного подвоєння про ефективність проведеної терапії часто можна судити тільки через 6-8 тижнів.
При лікуванні Т-клітинних лімфом шкіри в якості монохіміотерапії було використано близько 30 антимітотичних препаратів; загальний відсоток клінічної ремісії склав 52 при тривалості ремісії від 1 до 78 місяців в залежності від типу і стадії лімфоми. Найбільший інтерес представляє використання цього препарату в щоденній дозі від 25 до 90 мг. При повільному розвитку злоякісної лімфопроліфераціі в шкірі (лимфоцитарно-Пролімфоцітарний характеру) протягом тривалого часу можна проводити монохіміотерапією дробовими дозами циклофосфану (200 мг щодня або 400 мг через день) або хлорбутин (10 мг 5 разів на тиждень). Доза хлорбутина в 1-й тиждень може бути збільшена до 20 мг на день, у 2-ю становить 15 мг в день. Додавання преднізолону в дозі 30-40 мг в день підсилює протипухлинну дію препаратів. Курси лікування повторюють регулярно кожні 5-6 місяців. Слід зазначити збільшення протипухлинного ефекту при використанні преднізолону в дозі 50-60 мг в день протягом 5-7 днів щомісяця в якості монотерапії або в поєднанні з винкристином в дозі 2 мг.
При лікуванні ЛК застосовують різні схеми поліхіміотерапії, що дозволяють досягти ремісії тривалістю від 1 до 105 місяців залежно від типу і стадії лімфоми в 75% випадків. Найбільш часто використовуються схеми СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон), СОР в поєднанні з блеомицином або без нього. Нещодавно стали застосовувати поліхіміотерапію третього покоління типу ACVB (доксорубіцин, циклофосфамід віндезін, блеоміцин і преднізолон).
Схема СНОР: циклофосфан - 750 мг / м 2 внутрішньовенно або внутрішньом'язово в 1-й день; доксорубіцин (адріабластін) - 50 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день; вінкристин - 1,4 мг / м 2 (максимально - 2 мг / м 2) внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон - 60-100 мг / м 2 всередину щоденно з 1-го по 5-й день. Курс повторюють кожні 2-3 тижні, 3 курсу після досягнення ремісії.
Схема СОР використовується в двох варіантах: 1) интермиттирующий варіант: циклофосфан - 400 мг / м 2 внутрішньом'язово, внутрішньовенно або всередину щодня з 1-го по 5-й день; вінкристин - 1,4 мг / м 2 (не більше 2 мг / м 2) внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон - 60 мг / м 2 всередину щоденно з 1-го по 5-й день, в 6-й, 7-й і 8-й дні відповідно 40, 20 і 10 мг / м 2. Повторення курсу через 3 тижні, вважаючи від 1-го дня попереднього, всього до 6 курсів або 3 курсу після досягнення ремісії; 2) безперервний варіант: циклофосфан - 200 мг / м 2 внутрішньом'язово, внутрішньовенно або всередину в 1-й, 3-й і 5-й дні тижня протягом 4-6 тижнів; вінкристин - 1,4 мг / м 2 (не більше 2 мг / м 2) внутрішньовенно в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й і 29-й дні; преднізолон - 30 мг / м 2 всередину щодня. Проводять 2-3 курси з інтервалом 6-8 тижнів [5].
Крім перерахованих захворювань цитостатики застосовуються в лікуванні важких форм атопічного дерматиту, васкулитов, токсикодермії.
Таким чином, терапія цитостатиками рекомендована при лікуванні важких дерматозів з аутоімунним компонентом патогенезу. Оскільки таке лікування потребує значних побічними ефектами, в даний час широко вивчається вплив різних лікарських препаратів на певні механізми імунних реакцій у: процес розпізнавання антигену, рух імунних клітин і місцеве запалення. Такий підхід повинен допомогти точніше вибирати той патогенетичний механізм, на який треба впливати, і сприяти зменшенню побічних ефектів. Однак в цьому напрямку поки не досягли значних успіхів, тому при лікуванні аутоімунних захворювань цитостатики як і раніше будуть залишатися одними з найбільш ефективних препаратів.