біохімія гормонів
Гормони - це біологічно активні речовини, які синтезуються в малих кількостях в спеціалізованих клітинах ендокринної системи і через циркулюючі рідини (наприклад, кров) доставляються до клітин-мішеней, де роблять свій регулюючий вплив.
Гормони, як і інші сигнальні молекули, мають деякими загальними властивостями.
ЗАГАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ГОРМОНІВ.
1) виділяються з виробляють їх клітин в позаклітинний простір;
2) не є структурними компонентами клітин і не використовуються як джерело енергії.
3) здатні специфічно взаємодіяти з клітинами, що мають рецептори для даного гормону.
4) мають дуже високою біологічною активністю - ефективно діють на клітини в дуже низьких концентраціях (близько 10 -6 - 10 -11 моль / л).
МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ.
Гормони впливають на клітини-мішені.
Клітини-мішені - це клітини, які специфічно взаємодіють з гормонами за допомогою спеціальних білків-рецепторів. Ці білки-рецептори розташовуються на зовнішній мембрані клітини, або в цитоплазмі, або на ядерній мембрані і на інших органелах клітини.
БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПЕРЕДАЧІ СИГНАЛУ ВІД ГОРМОНУ В КЛЕТКУ-МІШЕНЬ.
Будь-білок-рецептор складається, мінімум з двох доменів (ділянок), які забезпечують виконання двох функцій:
- перетворення і передачу отриманого сигналу в клітину.
Яким чином білок-рецептор дізнається ту молекулу гормону, з якої він може взаємодіяти?
Один з доменів білка-рецептора має в своєму складі ділянку, комплементарний якоїсь частини сигнальної молекули. Процес зв'язування рецептора з сигнальної молекулою схожий на процес утворення фермент-субстратного комплексу і може визначається величиною константи спорідненості.
1. Зміни, пов'язані з недостатністю синтезу білків-рецепторів.
2. Пов'язані зі зміною структури рецептора - генетичних дефекти.
3. Пов'язані з блокуванням білків-рецепторів антитілами.
МЕХАНІЗМИ ДІЇ ГОРМОНІВ НА КЛІТИНИ-мішені.
Залежно від будови гормону існують два види зв'язку. Якщо молекула гормону ліпофільних, (наприклад, стероїдні гормони), то вона може проникати через ліпідний шар зовнішньої мембрани клітин-мішеней. Якщо молекула має великі розміри або є полярною, то її проникнення всередину клітини неможливо. Тому для ліпофільних гормонів рецептори знаходяться всередині клітин-мішеней, а для гідрофільних - рецептори знаходяться в зовнішній мембрані.
Для отримання клітинної відповіді на гормональний сигнал в разі гідрофільних молекул діє внутрішньоклітинний механізм передачі сигналу. Це відбувається за участю речовин, яких називають "другими посередниками". Молекули гормонів дуже різноманітні за формою, а "другі посередники" - немає.
Надійність передачі сигналу забезпечує дуже високу спорідненість гормону до свого білку-рецептора.
Що таке посередники, які беруть участь у внутрішньоклітинної передачі гуморальних сигналів? Це циклічні нуклеотиди (цАМФ і цГМФ), інозітолтріфосфат, кальцій-зв'язуючий білок - кальмодулін, іони кальцію, ферменти, що беруть участь в синтезі циклічних нуклеотидів, а також протеїнкінази - ферменти фосфорилювання білків. Всі ці речовини беруть участь в регуляції активності окремих ферментних систем в клітинах-мішенях.
Розберемо більш детально механізми дії гормонів і внутрішньоклітинних посередників. Існує два основні методи передачі сигналу в клітини-мішені від сигнальних молекул з мембранним механізмом дії:
1. аденілатціклазную (АБО ГУАНІЛАТЦІКЛАЗНАЯ) СИСТЕМИ
2. фосфоінозитидного МЕХАНІЗМ
Основні компоненти: мембранний білок-рецептор, G-білок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеїнкінази.
Крім того, для нормального функціонування аденілатціклазной системи, потрібно АТФ.
Схема аденілатціклазной системи представлена на малюнку:
Як видно з малюнка, білок-рецептор, G-білок, поруч з яким розташовуються ГТФ і фермент (аденилатциклаза) вбудовані в мембрану клітини.
До моменту дії гормону ці компоненти знаходяться в діссоціірованнном стані, а після утворення комплексу сигнальної молекули з білком-рецептором відбуваються зміни конформації G-білка. В результаті одна з субодиниць G-білка набуває здатності зв'язуватися з ГТФ.
Комплекс "G-білок-ГТФ" активує аденілатциклазу. Аденилатциклаза починає активно перетворювати молекули АТФ в ц-АМФ.
ц-АМФ має здатність активувати особливі ферменти - протеїнкінази, які каталізують реакції фосфорилювання різних білків за участю АТФ. При цьому до складу білкових молекул включаються залишки фосфорної кислоти. Головним результатом цього процесу фосфорилювання є зміна активності фосфорилированного білка. У різних типах клітин фосфорилированию в результаті активації аденилат-ціклазной системи піддаються білки з різною функціональною активністю. Наприклад, це можуть бути ферменти, ядерні білки, мембранні білки. В результаті реакції фосфорилювання білки можуть стають функціонально активними або неактивними.
Такі процеси будуть призводити до змін швидкості біохімічних процесів в клітині-мішені.
Активація аденілатціклазной сісттеми триває дуже короткий час, тому що G-білок після зв'язування з аденилатциклазой починає проявляти ГТФ-азну активність. Після гідролізу ГТФ G-білок відновлює свою конформацію і перестає активувати аденілатциклазу. В результаті припиняється реакція освіти цАМФ.
Крім учасників аденілатціклазной системи в деяких клітинах-мішенях є білки-рецептори, пов'язані з G-білками, які призводять до гальмування аденілатциклази. При цьому комплекс "GTP-G-білок" пригнічує аденілатциклазу.
Коли зупиняється утворення цАМФ, реакції фосфорилювання в клітці припиняються не відразу: поки продовжують існувати молекули цАМФ - триватиме і процес активації протеїнкіназ. Для того, щоб припинити дію цАМФ, в клітинах існує спеціальний фермент - фосфодіестерази, який каталізує реакцію гідролізу 3 ', 5'-цикло-АМФ до АМФ.
Деякі речовини, що володіють інгібуючим дією на фосфодіестеразу, (наприклад, алкалоїди кофеїн, теофілін), сприяють збереженню і збільшенню концентрації цикло-АМФ в клітці. Під дією цих речовин в організмі тривалість активації аденілатціклазной системи стає більше, тобто посилюється дія гормону.
Крім аденилат-ціклазной або гуанілатціклазной систем існує також механізм передачі інформації всередині клітини-мішені за участю іонів кальцію і інозітолтріфосфат.
Інозітолтріфосфат це речовина, яка є похідним складного липида - інозітфосфатіда. Воно утворюється в результаті дії спеціального ферменту - фосфоліпази "С", який активується в результаті конформаційних змін внутрішньоклітинного домену мембранного білка-рецептора.
Цей фермент гідролізує фосфоефірную зв'язок в молекулі фосфатидил-інозитол-4,5-бісфосфат і в результаті утворюються діацілгліцерін і інозітолтріфосфат.
Відомо, що освіта діацілгліцерін і інозітолтріфосфат призводить до збільшення концентрації іонізованого кальцію всередині клітини. Це призводить до активації багатьох кальцій-залежних білків усередині клітини, в тому числі активуються різні протеїнкінази. І тут, як і при активації аденілатціклазной системи, однією з стадій передачі сигналу всередині клітини є фосфорилювання білків, яке в призводить до фізіологічного відповіді клітини на дію гормону.
В роботі фосфоінозитидного механізму передачі сигналів в клітці-мішені бере участь спеціальний кальцій-зв'язуючий білок - кальмодулін. Це низькомолекулярний білок (17 кДа), на 30% складається з негативно заряджених амінокислот (Гли, Асп) і тому здатний активно зв'язувати Са +2. Одна молекула кальмодулина має 4 кальцій-зв'язуючі ділянки. Після взаємодії з Са +2 відбуваються конформаційні зміни молекули кальмодулина і комплекс "Са +2 -кальмодулін" стає здатним регулювати активність (аллостеріческого пригнічувати або активувати) багато ферментів - аденилатциклазу, фосфодіестеразу, Са +2, Мg +2 -АТФази і різні протеїнкінази.
У різних клітинах при впливі комплексу "Са +2 -кальмодулін" на ізоферменти одного і того ж ферменту (наприклад, на аденілатциклазу різного типу) в одних випадках спостерігається активація, а в інших - інгібування реакції освіти цАМФ. Такі різні ефекти відбуваються тому, що аллостерічеськіє центри ізоферментів можуть включати в себе різні радикали амінокислот і їх реакція на дію комплексу Са +2 -кальмодулін буде відрізнятися.
Таким чином, в ролі "друге посередників" для передачі сигналів від гормонів в клітинах-мішенях можуть бути:
- Циклічні нуклеотиди (ц-АМФ і ц-ГМФ);
Механізми передачі інформації від гормонів всередині клітин-мішеней за допомогою перерахованих посередників мають загальні риси:
1. одним з етапів передачі сигналу є фосфорилювання білків
2. припинення активації відбувається в результаті спеціальних механізмів, ініційованих самими учасниками процесів, - існують механізми негативного зворотного зв'язку.
Гормони є основними гуморальними регуляторами фізіологічних функцій організму, і в даний час добре відомі їхні властивості, процеси біосинтезу і механізми дії.
Ознаки, за якими гормони відрізняються від інших сигнальних молекул:
1. Синтез гормонів відбувається в особливих клітинах ендокринної системи. При цьому синтез гормонів є основною функцією ендокринних клітин.
2. Гормони секретуються в кров, частіше в венозну, іноді в лімфу. Інші сигнальні молекули можуть досягати клітин-мішеней без секреції в циркулюючі рідини.
3. Телекрінний ефект (або дистантное дію) - гормони діють на клітини-мішені на більшої відстані від місця синтезу.
Гормони є високоспеціфічнимі речовинами по відношенню до клітин-мішеней і володіють дуже високою біологічною активністю.
ХІМІЧНА СТРУКТУРА ГОРМОНІВ.
Будова гормонів буває різним. В даний час описано і виділено близько 160 різних гормонів з різних багатоклітинних організмів. За хімічною будовою гормони можна класифікувати за трьома класами:
1. Білково-пептидні гормони;
2. Похідні амінокислот;
3. Стероїдні гормони.
До першого класу відносяться гормони гіпоталамуса і гіпофіза (в цих залозах синтезуються пептиди і деякі білки), а також гормони підшлункової та паращитовидної залоз і один з гормонів щитовидної залози.
До другого класу відносяться аміни, які синтезуються в мозковому шарі надниркових залоз і в епіфізі, а також йод-містять гормони щитовидної залози.
Третій клас - це стероїдні гормони, які синтезуються в корі надниркових залоз і в статевих залозах. За кількістю вуглецевих атомів стероїди відрізняються один від одного:
С21 - гормони кори надниркових залоз і прогестерон;
С19 - чоловічі статеві гормони - андрогени і тестостерон;
С18 - жіночі статеві гормони - естрогени.
Загальним для всіх стероїдів є наявність стеранового ядра, яке представлено на малюнку.