Антикоагулянти прямої дії

Антикоагулянти [ред]

Антикоагулянти прямої дії - це лікарські препарати, що перешкоджають утворенню фібрину і тому попереджають появу тромбів. Крім того, антикоагулянти прямої дії припиняють зростання вже утворилися тромбів, а також сприяють дії на них фибринолитических факторів.

Залежно від механізму дії, швидкості і тривалості ефекту вони діляться на антикоагулянти прямої і непрямої дії.

Антикоагулянти прямої дії - лікарські препарати, що безпосередньо впливають на фактори згортання крові в судинному руслі: гепарин - головний компонент протизгортаючої системи крові; низькомолекулярні гепарини; гірудин; натрію гидроцитрат.

Гепарин введений в медичну практику в 30-40 роках XX ст. Він міститься в печінці, легенях, селезінці, м'язах та ін. Отримують його з легенів великої рогатої худоби і слизової оболонки кишок свиней. Вперше в чистому вигляді гепарин виділений в 1922 р з печінки (hepar - звідси отримав свою назву).

Гепарин [ред]

Гепарин - це глікозаміноглікан (мукополісахарид), що виробляється базофільними гранулоцитами сполучної тканини (огрядні клітини). Складається із залишків D-глюкуронової кислоти і гликозамин, які етерифіковані кислотою сірчаною, що надає йому негативний заряд. Молекулярна маса окремих інгредієнтів складає від 3000 до 30 000 а. е. м.

Фармакокінетика. Після підшкірного введення максимальний рівень в плазмі крові розвивається через 40-60 хв, внутрішньом'язового - через 15-30, внутрішньовенного - через 2-3 хв. З'єднується з білками крові на 95%, оборотно реагує також з різноманітними протеазами, які беруть участь в процесі коагуляції крові. Його захоплюють клітини системи мононуклеарних фагоцитів, в яких він частково розкладається. Частково метаболізується в печінці. Період напіввиведення з крові після введення в вену залежить від дози і становить 60-150 хв. Майже 20% введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді, а також у вигляді урогепаріна. У разі недостатності функції печінки гепарин кумулюється.

Фармакодинаміка. Як антикоагулянт прямої дії гепарин пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом взаємодії з антитромбіном III. Є природним інгібітором факторів згортання крові сироваткових протеаз, зокрема, фактора Ха (Стюарта-Пpayера), тромбіну (На), а також факторів 1Ха (Крістмаса), Ха (Розенталя), XI 1а (Хагемана). Найбільш чутливий до інгібірує, гепарину тромбін. Певне значення в антикоагулянтом ефекті гепарину має його здатність збільшувати продукцію інгібітора тканинного фактора і посилювати фібриноліз шляхом стимуляції утворення інактиватора плазміногену.

Крім впливу на коагуляцію гепарину притаманні інші біологічні властивості. Він має протизапальну дію через пригнічення хемотаксису нейтрофілів, активності мієлопероксидази, лізосомальних протеаз, вільних радикалів, а також функції Т-лімфоцитів і факторів комплементу. Крім того, йому присуши антімітогенное і антипроліферативну вплив на гладкі м'язи судин, зниження в'язкості плазми, стимуляція ангіогенезу. Гепарин покращує коронарний кровообіг і функцію міокарда за рахунок розвитку колатералей у хворих з гострим інфарктом міокарда.

Показання до застосування: профілактика і лікування тромбоемболічних захворювань, попередження та обмеження тромбоутворення при оперативних втручаннях, гострому інфаркті міокарда, для підтримки рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу і для гемодіалізу. Навіть підшкірне профілактичне введення гепарину зменшує частоту виникнення і летальність від емболії легеневих судин.

Гепарин також використовують як засіб, що сприяє зменшенню вмісту в крові холестерину і p-ліпопротеїнів, поліпшенню мікроциркуляції, як иммуносупрессивное і протизапальний засіб при аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит та ін.).

З лікувальною метою вводять внутрішньовенно. Дози і частоту введення визначають індивідуально, залежно від чутливості хворого і часу згортання крові. Для визначення переносимості гепарину проводять пробу на чутливість: підшкірно вводять 0,1 мл розчину гепарину і через кожних півгодини підраховують кількість тромбоцитів в крові. Зменшення їх кількості нижче 50 000 свідчить про анафілактичний стані, гепарин при цьому вводити не слід. Місцево у вигляді мазей гепарин використовують при тромбофлебітах, трофічних виразках кінцівок. Перспективним є застосування гепарину у вигляді інгаляцій.

Один з небажаних ефектів гепарину - виснаження AT-III у разі тривалого застосування його у великих дозах, що також може викликати стан гіперкоагуляції і стати причиною тромбозу. Важливо визначення ефективної терапевтичної дози, бо коливання його концентрації, особливо нижче терапевтичної дози, супроводжується великим ризиком тромбоембологеморрагіческіх ускладнень.

Тривале використання гепарину (більше 1 міс) може ускладнитися розвитком остеопорозу і переломами кісток, особливо у хворих похилого віку.

Протипоказання: захворювання, що супроводжуються зниженням згортання крові і підвищеною проникністю судин, виразкові і пухлинні пошкодження кишкового тракту, гемороїдальні та маткові кровотечі, стан після проведення хірургічних операцій, гемофілія, внутрішньочерепний крововилив, активна форма туберкульозу, важкі захворювання печінки і нирок, вагітність і лактація.

При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст - протаміну сульфат до 5 мл 1% -го розчину дуже повільно під контролем проби на швидкість згортання крові, він взаємодіє з гепарином з утворенням неактивного стабільного комплексу. На кожні 100 ОД гепарину, які необхідно нейтралізувати, слід ввести 1 мг протаміну сульфату.

В останні роки широко використовують нове покоління антикоагулянтів прямої дії - низькомолекулярні гепарини (НМГ). У 70-х роках XX ст. було встановлено, що низькомолекулярні фракції, отримані зі звичайного гепарину шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації, являють собою неоднорідну суміш полісахаридних ланцюгів різної довжини середня молекулярна маса яких 4000-6500 а. е. м. Фармакологічні дослідження показали, що поряд зі зменшенням молекулярної маси гепарини втрачають свої антикоагулянтні властивості, але повністю зберігають антитромботичний потенціал. Такі низькомолекулярні препарати мають перевагу перед нефракціонованим гепарином в біодоступності, в тривалості дії і інших фармакологічні властивості. Доведено їх перевага, безпечність та ефективність в профілактиці і лікуванні тромбозу і емболії.

Низькомолекулярні гепарини [ред]

Низькомолекулярні гепарини - еноксапарин натрій (клексан), надропарин кальцій (фраксипарин), дельтапарін натрій (фрагмін) і ін. Щ характеризуються високою антіагрегантной і антикоагулянтну активність. Висока антитромботична активність НМГ поєднується з меншою частотою геморагічних ускладнень, оскільки їх активність обумовлена ​​високою анти-Ха активністю (90-1352 МЕ-мг-1) і низькою анти-Ха активністю (25-302 МЕ-мг "1).

Блокуючи фактор Ха, НМГ тим самим пригнічують процес згортання крові на базі утворення протромбінази, т. Е. Значно раніше, ніж високомолекулярний гепарин. Вони каталізують освіту комплексу основного антикоагулянту AT-III з тромбіном і іншими активованими факторами згортання крові. При дефіциті AT-III гепарин не виявляє антикоагулянтної дії (необхідне введення свіжої донорської плазми). Здатність НМГ впливати переважно на фактор Ха, порівняно з анти-На активністю, забезпечує надійний антикоагулянтний ефект в більш низьких дозах, а відповідно і менший ризик кровотечі. Низькомолекулярні гепарини, утворюючи потрійний комплекс з AT-III і тромбіном, необоротно змінюють конфігурацію AT-III, скорочуючи його період напіввиведення до 3-6 ч. Маючи низькомолекулярну масу і інактівіруя фактор Ха, вони не вичерпують запаси AT- III, а тому не вимагають додаткових трансфузий свіжозамороженої плазми, що дає можливість знизити вартість антикоагулянтної терапії і ризик трансфузійних (інфекційних) ускладнень.

На відміну від гепарину Фраксипарину ® не зв'язуються з фактором Віллебранда і легко інактивуються на поверхні тромбоцитів, що значно знижує ризик геморагічних ускладнень і розвиток тромбоцитопенії.

Висока біодоступність (99%), швидка реабсорбция і тривалий період напіввиведення забезпечують стабільну концентрацію препарату в крові, що обумовлює швидкий і стійкий антикоагулянтний ефект, знижуючи частоту введення препарату до одного (профілактично) і двох (лікування) раз на добу.

Стабільність сироватковоїконцентрації НМГ дозволяє відмовитися від багаторазового лабораторного контролю активності системи гемокоагуляції. Елімінація препаратів здійснюється переважно через нирки в незміненому вигляді.

Антикоагулянтний, антитромботичний ефект НМГ на системному рівні сприяє покращанню рівноваги коагуляції крові, попереджає макро- і мікротромбози, нормалізує мікроциркуляцію в органах і тканинах, а отже, сприяє стабілізації їх функції, захист в умовах критичної патології. НМГ рідше, ніж нефракціонований гепарин, викликають остеопороз.

Орієнтовні схеми застосування НМГ

Низькомолекулярні гепарини застосовують як для профілактики, так і для лікування тромбоемболічних захворювань та ускладнень (табл. 2.22), які можуть виникати і у спортсменів після тривалої іммобілізації внаслідок травм.

Розчини НМГ випускають в одноразових стандартних шприцах різного кольору для попередження введення неадекватною дози. Вводять препарати глибоко підшкірно в передньо-бокову і задньобокову області черевної стінки.

Для попередження згортання крові при її консервації використовують розчин натрію гідроцитрату (по 10 мл 4-5% -го розчину на 100 мл донорської крові). Цей препарат зв'язує Са 2+ і тому попереджає перетворення протромбіну в тромбін.

До антикоагулянтів прямої дії можна віднести і лікувальний вплив медичних п'явок, в слинних залозах яких виробляється поліпептид гірудин. З тромбіном він утворює неактивні сполуки. П'явки прикладають до шкіри, присмоктавшись до якої вони і вводять в кров гірудин, який надає антикоагулянтну дію. Ефект триває близько 2 ч. Використовують при поверхневому тромбофлебіті, іноді при гіпертензивному кризі, прикладаючи п'явки до шкіри в ділянці потилиці. Проби створити синтетичний препарат не увінчалися успіхом.

Інші прямі антикоагулянти [ред]

Читайте також [ред]

Протизгортальна система крові