Антигіпертензивна терапія що чекає в шляху, # 03

З початку XX століття поєднання артеріальної гіпертензії (АГ) з ожирінням і цукровим діабетом (СД) було предметом активної уваги теоретичної і практичної медицини. Багаторічний пошук причин, які об'єднують ці захворювання, дозволив в 1988 р G. Reaven висловити припущення про те, що в розвитку такого патофизиологического стану, що об'єднує АГ, порушення вуглеводного, ліпідного обмінів та ожиріння, важливу роль відіграють інсулінорезистентність (ІР) і гіперінсулінемія (ГІ ) [1, 2]. В подальшому безліч проведених досліджень підтвердили зв'язок відомих факторів ризику серцево-судинних захворювань і ІР. В даний час «метаболічний синдром» (МС) як і раніше є об'єктом пильної уваги лікарів різних спеціальностей. Критерії діагностики МС постійно зазнають змін, періодично доповнюються новими характеристиками, проте незмінно з часів G. Reaven в нього включаються підвищення артеріального тиску (АТ), порушення вуглеводного обміну, дисліпідемія та ожиріння [3].

Патогенез АГ при МС. Порушення утилізації глюкози і підвищення її вмісту в крові в результаті інсулінорезистентності надають стимулюючу дію на бета-клітини острівців Лангерганса підшлункової залози і є основною причиною розвитку адаптивної ГІ. Патогенетична роль ГІ у виникненні АГ при МС в даний час не викликає сумнівів і добре документована. Є переконливі докази безпосередньої участі хронічного надлишку інсуліну в маніфестації АГ як у вигляді прямого впливу на тонус гладких м'язів судин і активність бета-блокатори судинної стінки, так і в посиленні реабсорбції води і натрію в нирках, підвищенні активності симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової систем. Поряд з цим доведено стимулюючу дію інсуліну на процеси проліферації гладком'язових клітин і фібробластів судинної стінки. Однак не тільки змінами метаболізму і архітектоніки судинної стінки обумовлено вплив ГІ на становлення АГ, а й впливом на ендотелій судин і тромбоцити у вигляді посилення продукції ендотеліну, тромбоксану А2, простагландину F2 і зменшення секреції простацикліну і оксиду азоту [5-15].

Блокаторів бета-блокатори також властиво погіршення ліпідного профілю і посилення інсулінорезистентності, тому вони навряд чи можуть вважатися препаратами вибору у хворих з МС. Подібні проатерогенного і продіабетогенние ефекти антигіпертензивної терапії небажані, оскільки в довгостроковій перспективі можуть підвищити ризик розвитку СД і знизити ефективність терапії в плані профілактики ССО. Крім того, як показують дослідження, за здатністю спричиняти регресію гіпертрофії міокарда лівого шлуночка і сповільнювати зниження швидкості клубочкової фільтрації бета-блокатори суттєво поступаються інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), антагоністів кальцію (АК) і антагоністів рецепторів до ангіотензину II (АТII), які в цілому є метаболічно нейтральними і не чинять негативного впливу на чутливість тканин до інсуліну [16-19].

Інгібітори АПФ вельми перспективна група в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію і МС, оскільки патогенетична обґрунтованість їх застосування пов'язана з активацією реніну-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при ІР. Крім того, механізм їх дії привертає до багатьох позитивних ефектів, доведеним в великомасштабних рандомізованих дослідженнях. Так, відомі зменшення ІР і поліпшення глікемічного контролю; відсутність негативного впливу на ліпідний і пуринових обміни (дослідження CAPPP, FASET, ABCD, HOPE, UKPDS). Отримано вазопротективное, антиатеросклеротическое (SECURE-HOPE-substudy), а також нефропротективное дію іАПФ при діабетичної і недіабетичної нефропатії (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Обґрунтовано корекція ендотеліальної дисфункції, сприятливий вплив на тромбоцитарний гемостаз і фібриноліз (TREND) [20-31].

Не менш перспективними препаратами для лікування хворих з АГ і МС є АК пролонгованої дії, головна перевага яких - метаболічно нейтральну дію на вуглеводний, ліпідний, пуриновий обмін при високій антигіпертензивної активності. В основі антигіпертензивної дії АК лежить здатність викликати периферичну вазодилатацію за допомогою інактивації потенціал-залежних кальцієвих каналів стінки судин.

Безперечна ефективність використання АК різних груп вельми переконливо продемонстрована в численних міжнародних багатоцентрових дослідженнях. Поряд з високою антигіпертензивної активністю доведено сприятливий вплив на частоту фатальних і нефатальних інсультів, інфаркту міокарда, раптової смерті, смерті від серцево-судинних причин (SHE, SHC, NORDIL, VHAT, ALLHAT, HOT, NICS-EH, АССТ, STOP-Hypertension 2 , VALUE, SYST-EUR). Виявлено зниження ІР, зменшення базального і стимульованого глюкозою рівня інсуліну, нормалізація інсулінового відповіді на глікемічний навантаження. Показано уповільнення прогресування атеросклеротичного процесу незалежно від гіпотензивної ефекту (INSIGHT, ELSA, CAMELOT). Зареєстровано також антисептичну дію АК і вплив на ішемію міокарда (Сарі). Відзначено нефропротекторное, вазопротекторну дію (PREVENT, INSIGHT, ELSA MIDAS). Крім того, обгрунтована регресія гіпертрофії лівого шлуночка (TOMH). Надзвичайно перспективним в даний час бачиться застосування АК III покоління - амлодипіну, кардіо- та нефропротекторное дію якого можна порівняти з іАПФ [32-37].

Таким чином, сучасні вимоги, що пред'являються до антигіпертензивної терапії, першочерговим завданням якої, поза сумнівом, є адекватне зниження артеріального тиску, базуються, як мінімум, на її метаболічної нейтральності, а також на можливості надавати додаткові сприятливі ефекти щодо кластера супутніх метаболічних змін.

Оскільки хворі з МС входять в групу високого ризику, то основною стратегією лікування АГ є комбінована терапія із застосуванням препаратів різних груп [4]. Важливими перевагами комбінованої терапії є: можливість потенціювання антигіпертензивного ефекту як за рахунок різноспрямованого дії препаратів на сукупність індивідуальних пресорних механізмів розвитку АГ у конкретного хворого, так і за рахунок взаємного придушення контррегуляторних механізмів, що знижують їх ефективність; зменшення частоти виникнення побічних ефектів за рахунок менших доз комбінованих препаратів; забезпечення найбільш ефективної органопротекціі і зменшення ризику і числа ССО.

Взаємодоповнююче дію іАПФ і АК полягає в можливому ефективному вплив на ланки патогенезу АГ при МС. Ренін-ангіотензинової системи (РАС) і симпатична нервова система (СНС) є системами інтерактивними, що забезпечують тонку регуляцію діяльності серця і судин на різних рівнях: центральному, барорецепторної, надниркової, постсинаптическом АТI-рецепторів. АТII, зв'язуючись з пресинаптичними рецепторами норадренергических нейронів СНС, підвищує рівень пресинаптичного вивільнення норадреналіну, викликаючи тим самим вазоконстрикцию і підвищення периферичного опору судин. Поряд з цим, діючи постсинаптически, підсилює скоротливий відповідь на стимуляцію альфа-адреноблокатори судин. Далі формується порочне коло: АТII активує еферентної симпатичну активність, що призводить до стимуляції бета-блокатори юкстагломерулярного апарату нирок і сприяє утворенню реніну нирками. В результаті відбувається збільшення кількості АТII, що полегшує вивільнення норадреналіну в адренергічних синапсах наднирників. Саме підвищення симпатичного тонусу патофизиологически пов'язано з формуванням ГІ, яка є одним з ключових механізмів змін, що розвиваються при МС.

На певному етапі цілком успішною антигіпертензивної терапії зниження АТ нерідко сприяє рефлекторної активації СНС і РАС. В результаті ефективність антигіпертензивної терапії знижується. Крім того, найважливішим гемодинамічним наслідком автономного дисбалансу може стати підвищення потреби міокарда в кисні, що є важливим фактором формування ускладнень, що особливо важливо при наявності у хворих гіпертрофії лівого шлуночка, коронарного атеросклерозу, ендотеліальної дисфункції.

Дигідропіридинові АК (особливо короткодействующих форма ніфедипіну), знижуючи артеріальний тиск, викликають досить виражену вазодилатацію, яка стає причиною рефлекторної активації СНС. Наявність у дигідропіридинових АК власного натрійуретичного дії може сприяти компенсаторного підвищення активності РАС. Додавання до терапії іАПФ дозволяє подолати активацію САС і РАС, посилюючи, таким чином, гіпотензивний ефект АК. При низькореніновою формі АГ, коли активність іАПФ недостатня, додавання до терапії дигидропиридинового АК забезпечує деяке підвищення активності РАС і, таким чином, підсилює дію іАПФ.

Управління серцево-судинним ризиком передбачає крім зниження АТ вплив на можливі механізми ураження органів-мішеней на етапах серцево-судинного і ренального континуумов. У зв'язку з цим комбінація «дигідропіридиновий АК плюс іАПФ» цілком обгрунтована, оскільки є переконливі дані про значний нефропротективное дію комбінації АК і іАПФ. Так, показана ефективність комбінації верапамілу з іАПФ трандолаприлом у хворих з діабетичною нефропатією (EDICTA, TRAVEND, BENEDICT). Є дані про зменшення вираженості мікроальбумінурії у хворих на ЦД на тлі застосування нітрендипіну (SYST-EUR), більш повільному зниженні ниркової функції при застосуванні ніфедипіну у вигляді гастроинтестинальной терапевтичної системи (INSIGHT) [36]. Цікаві також результати подвійного сліпого рандомізованого клінічного дослідження (РСІ), в якому у хворих на ЦД 1-го типу та нефропатією, які перебували на постійній терапії максимальними дозами лізиноприлу, спостерігалося достовірне зниження відносини альбумін / креатинін в сечі на 54% при додаванні до основного лікування амлодипін (10 мг / добу) і на 56% - при додаванні до лікування кандесартану (16 мг / добу). При цьому зменшення альбумінурії в обох групах не корелювало зі ступенем зниження АТ, що доводить власне нефропротективний ефект препаратів [34].

Можливість істотного антиатеросклеротичної ефекту при застосуванні комбінації «дигідропіридиновий АК і іАПФ» також перспективна. Сьогодні антиатерогенні властивості АК є їх найбільш значущим клінічним перевагою і зареєстровані абсолютно у всіх представників цього класу. Тому фіксована комбінація «дигідропіридиновий АК плюс іАПФ» цілком здатна забезпечити органопротекціі у хворих з АГ і МС.

Комбінація дигидропиридинового АК і іАПФ дозволяє також запобігати появі деяких несприятливих ефектів, властивих входять в них компонентів. Так, безсумнівним гідністю зазначеної комбінації є здатність іАПФ профілактувати набряклість гомілок, розвивається на тлі прийому АК і є наслідком артериолярной вазодилятации, що приводить до внутрікапіллярного гіпертензії і посилення ексудації рідини з капілярів в інтерстиціальний простір. Оскільки підвищення об'єму циркулюючої плазми і затримки натрію на тлі застосування АК в зв'язку з їх власним натрійуретічеським дією не відбувається, набряки не зменшуються при використанні діуретиків, але розвиваються рідше при призначенні препаратів з веноділятірующімі властивостями, зокрема, іАПФ.

Такі дозозалежні ефекти АК, як рефлекторна тахікардія, головний біль, припливи і почервоніння обличчя, також є результатом артериолярной вазодилятации, рідше виникають на тлі спільного застосування АК і іАПФ, оскільки фіксовані комбінації дозволяють використовувати АК в менших дозах без втрати загальної антигіпертензивної ефективності [33, 36].

Серед існуючих в даний час комбінацій дигидропиридинового АК і іАПФ особливий інтерес представляє фіксована комбінація амлодипіну (Нормодипін) 5 мг і лізиноприлу (Диротон) 10 мг, недавно зареєстрована вУкаіни під найменуванням Екватор®.

Найбільш цікаві дані про використання амлодипін і лізиноприлу в препараті Екватор® були отримані в ході багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження HAMLET, в якому вивчалася ефективність і безпеку нової фіксованої комбінації [41-43]. У дослідження були включені 195 хворих (109 чоловіків і 86 жінок) з нелеченной або погано контрольованою АГ I-II ступеня (АТ 140-179 / 90-99 мм рт. Ст.) У віці 18-65 років (середній вік 48,6 ± 10 років), індексом маси тіла 27,7 ± 3,7 кг / м2. Критерії виключення: симптоматична АГ; наявність в анамнезі інфаркту або мозкового інсульту протягом трьох попередніх дослідженню місяців. Крім того, хворих не включали в дослідження, якщо у них були хронічна ниркова недостатність, злоякісні новоутворення, важкі захворювання печінки або легенів, гіперкаліємія, ожиріння (індекс маси тіла> 35 кг / м2).

Протягом вступного періоду тривалістю 14 днів пацієнти брали плацебо. Надалі хворих розподіляли в групу прийому лізиноприлу по 10 мг / сут, або групу амлодипіну (5 мг / добу), або групу прийому лізиноприлу в поєднанні з амлодипіном в тих же дозах. Тривалість спостереження склала 8 тижнів. Рівень АТ вимірювали в день включення (-14 день), на початку дослідження (0 повідомлень у день), а також до кінця 2-го і 8-го тижня прийому препаратів. В якості критеріїв позитивної відповіді на лікування було зниження рівня артеріального тиску не менше ніж на 20/10 мм рт. ст.

Достроково припинили прийом препаратів в зв'язку з небажаними явищами 3 пацієнта (один - в зв'язку з головним болем, другий - в зв'язку з підвищенням артеріального тиску в період прийому плацебо, третій - в зв'язку з необхідністю внутрисердечного дослідження і майбутньою операцією на серці). У групі лізиноприлу скарги, пов'язані з лікуванням, були виявлені у 8 хворих, які не пов'язані з лікуванням - в 5 випадках. У групі амлодипіну небажані ефекти, пов'язані з терапією, відзначили 9, а не пов'язані з терапією - 7 хворих. У групі комбінованої терапії у 7 пацієнтів відзначалися явища, ймовірно пов'язані з терапією, і у 7 - не були обумовлені прийомом препарату. Хоча наявні у всіх групах скарги не перешкоджали продовженню лікування.

До кінця спостереження в групі амлодипіну АТ знизилося з 155,4 ± 10,2 / 97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7 / 86,3 ± 7,1 мм рт. ст .; в групі лізиноприлу - зі 156,4 ± 10,4 / 97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9 / 87,2 ± 7,7 мм рт. ст .; в групі комбінованої терапії - з 156,4 ± 9,6 / 97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9 / 86,0 ± 6,6 мм рт. ст.

Причому в групі комбінованої терапії систолічний АТ (САТ) знижувалося достовірно більш значуща в порівнянні з групою амлодипіну (-20,1 ± 13,6 і -14,7 ± 13,0 мм рт. Ст. Відповідно). Зниження САТ в групі комбінованої терапії також перевершувало зміни тиску в групі лізиноприлу (-16,8 ± 10,2), проте відмінності були статистично недостовірні. Статистично достовірні були розходження між групою комбінованої терапії і узагальненої групою, що одержувала будь-який вид монотерапії (р <0,0236). Максимальный эффект препаратов в отношении диастолического АД (ДАД) не показал статистически достоверных различий между тремя группами.

До кінця дослідження частка осіб, які досягли цільового рівня артеріального тиску, згідно з установленими критеріями, була достовірно більше в групі комбінованої терапії в порівнянні з групою амлодипіну (90,1% проти 79,3%; р = 0,0333) або лізиноприлу (75,8 %; р = 0,0080), а також в порівнянні з узагальненими даними хворих, які отримували будь-який вид монотерапії (р = 0,0098). Статистично достовірних відмінностей між двома групами хворих, які отримували монотерапію, виявлено не було.

Дослідження HAMLET - єдине РСІ, яким оцінено антигіпертензивну ефективність фіксованої комбінації двох добре вивчених препаратів лізиноприлу і амлодипіну (Екватор®). Безумовно, адитивний органопротектівнимі ефект препарату не може ґрунтуватися на простому підсумовуванні ефектів, отриманих в самостійних дослідженнях за участю амлодипіну і лізиноприлу. Очевидно, в цій області ще чекають додаткові дослідження. Однак уже сьогодні високий антигіпертензивний ефект і хороший профіль переносимості дозволяє рекомендувати препарат Екватор® до застосування в клінічній практиці у пацієнтів з АГ і МС. Що чекає нас у шляху? Маючи досвід, сподіваємося, що застосування фіксованої комбінації забезпечить багаторазове потенцирование органопротектівних властивостей входять до неї компонентів, зведе до мінімуму частоту побічних реакцій, що дуже важливо для підвищення прихильності хворих АГ до лікування і зниження ризику ССО.

З питань літератури звертайтеся до редакції.