Антагоністи леікотріенових рецепторів в лікуванні бронхіальної астми

Бронхіальна астма - хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що є серйозною проблемою охорони здоров'я всіх країн світу [2]. Астма поширена у всіх вікових групах і часто має важке фатальне перебіг. Більше 100 млн. Чоловік страждає на це захворювання, і їх число постійно зростає.

Провідна роль запалення в розвитку астми - визнаний факт, у виникненні якого беруть участь багато клітин: еозинофіли, тучні клітини, Т-лімфоцтіи [25]. У схильних осіб це запалення призводить до повторюваним епізодам хрипів, задишки, тяжкості в грудній клітці і кашлю, особливо вночі та вранці ранковий час [3, 4]. Ці симптоми супроводжуються поширеною обструкцією бронхіального дерева, яка, принаймні частково, оборотна спонтанно або під впливом лікування. Запалення також викликає посилення відповіді дихальних шляхів на різні стимули.

У розвитку запалення важливе значення мають генетичні чинники, зокрема, атопия. У той же час є велика кількість доказів, що фактори навколишнього середовища є факторами ризику і можуть призводити до дебюту захворювання.

Вдихання алергенів домашнього кліща, пасивне куріння є особливо важливими. До факторів ризику також відносяться вплив викидів автомобілів і професійних сенсибілізаторів. Розвивається запалення веде до розвитку гіперреактивності бронхів, їх обструкції, що підтримується тригерними механізмами [5].

Хронічне запалення характерно для астми незалежно від її тяжкості. Запалення супроводжується розвитком гіперреактивності бронхів і бронхіальної обструкції, є двома визначальними факторами, що лежать в основі порушення легеневої функції. Гіперреактивність дихальних шляхів проявляється в надмірній бронхоконстрікторного реакції на різні подразники. Бронхи є важливим компонентом в цій реакції. [5].

Бронхіальна гіперреактивність - обов'язкова ознака бронхіальної астми і тісно пов'язана з тяжкістю захворювання і частотою виникнення симптомів. Дані свідчать про те, що існує тісний зв'язок між бронхіальною гіперреактивністю і запаленням слизової дихальних шляхів [22], з інфільтрацією їх стінок еферентних клітинами запалення, серед яких переважають гладкі клітини, еозинофіли і актівівірованние лімфоцити. Еозинофільна інфільтрація дихальних шляхів є характерною рисою при астмі і дозволяє диференціювати це захворювання від інших запальних процесів дихальних шляхів. [28]. Клітини вивільняють різні медіатори запалення, включаючи лейкотрієни - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кисневі радикали, основні білки, еозинофільний катіонний білок, які токсичні для епітелію бронхів [23].

У патогенез бронхіальної астми залучені різні медіатори, продукуються цими клітинами, які вносять свій внесок в підвищення бронхіальної реактивності і клінічні прояви астми. Такі медіатори, як гістамін, простагландини і лейкотрієни безпосередньо призводять до скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів, підвищення проникності судин, збільшення секреції слизу в просвіт дихальних шляхів, активують інші запальні клітини, що вивільняють вторинні медіатори запалення.

Одним з механізмів порушення функції дихання є бронхіальна обструкція.

За даними P.Devillier і співавт. [17] в основі обструкції дихальних шляхів лежить скорочення гладкої мускулатури бронхів, набряк слизової, збільшення секреції слизу і інфільтрація дихальних шляхів клітинами запалення (переважно еозинофілами).

В останні роки в патогенезі бронхіальної астми виявлено роль посередників запалення нового класу, які отримали назву лейкотрієни.

Історія відкриття лейкотрієнів [15, 22] пов'язана з дослідженням повільно реагує субстанції анафілаксії (SAS-A), Broklekast, 1960.

Лейкотрієни утворюються з арахідонової кислоти за участю ліпоксигенази. Лейкотрієни синтезуються різними клітинами [31, 26] під впливом специфічних стимулів: IgE, IgJ, ендотоксинів, факторів фагоцитозу.

Основне місце синтезу лейкотрієнів в організмі людини - легкі, аорта і тонкий кишечник. Найбільш інтенсивно синтез лейкотрієнів здійснюється альвеолярними макрофагами, нейтрофілами і еозинофілами.

Роль лейкотрієнів у патогенезі бронхіальної астми полягає в посиленні секреції слизу, придушенні її кліренсу, збільшення вироблення катіонних білків, які пошкоджують епітеліальні клітини. Лейкотрієни підсилюють приплив еозинофілів, підвищують проникність кровоносних судин. Вони ведуть до скорочення гладких м'язів бронхів, сприяють міграції клітин, які беруть участь у розвитку запального процесу (активовані Т-клітини, гладкі клітини, еозинофіли) [13, 35, 39]. У ряді досліджень показано, що у хворих на бронхіальну астму в сечі виявляється лейкотриен Е4 [20].

LTC4 і LTD4 мають потужний бронхоконстрікторним дією. Ефект бронхоспазму, на відміну від викликаного гістаміном, розвивається повільніше, але є більш тривалим. Лейкотрієни підсилюють проникність судин в 1000 разів ефективніше гістаміну. Підвищення проникності венул пояснюється утворенням щілин за рахунок скорочення ендотелію. LTD4 більш активно впливає на процес посилення секреції слизу слизовою оболонкою бронхів.

Встановлено, що лейкотрієни В4, С4, D4, Е4 грають важливу роль в механізмах запалення і викликають зміни, характерні для бронхіальної астми [6, 35]. Лейкотрієни С4, D4 призводять до ранніх змін і викликають міграцію клітин в зону запалення дихальних шляхів.

Клінічні ефекти лейкотриена В4 обумовлюють хемотаксис лейкоцитів, адгезію нейтрофілів до ендотелію, звільнення протеаз і освіту супероксида нейтрофилами. Це сприяє підвищенню проникності капілярів. Лейкотрієни D4, С4 і Е4 призводять до спазму гладкої мускулатури бронхів, розвитку набряку, залученню еозинофілів, підвищення секреції слизу і порушення її транспорту.

Встановлено, що лейкотрієни зв'язуються рецепторами, локалізованими на плазматичних мембранах клітин [7]. Виділено три основні типи рецепторів лейкотрієнів.

1. Рецептор LTI до лейкотрієнів LTC / D / E4. Даний рецептор опосередковує бронхоконстрікторним ефект лейкотрієнів.

2. Рецептор LT2 до LTC / D / E4; йому належить важлива роль в контролі над судинної проникністю.

3. Рецептор LTB4 опосередковує хемотаксичний ефект лейкотрієнів.

Інгібітори рецепторів лейкотрієнів

Уявлення про лейкотрієнів, як про медіатори запалення, дозволили розробити концепцію створення нового класу лікарських препаратів, які отримали назву "антілейкотріеновие субстанції" [7, 12].

Антілейкотріеновие субстанції включають в себе антагоністи рецепторів до цістеінового лейкотрієнів і препарати, що інгібують синтез лейкотрієнів [24].

Створення лікарських препаратів, що впливають на синтез лейкотрієнів, здійснюється в наступних напрямках. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Створення антагоністів рецепторів лейкотрієнів. До них відносяться зафирлукаст (акколат, субстанція 1С1204219) пранлукаст (субстанція ONO-+1078), побілукаст (субстанція SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанція МЛ-0476).

2. Пошук інгібіторів 5-ліпоксигенази. Представником цієї групи препаратів є зилеутон (субстанція Ф-64077).

Експериментальними дослідженнями показано, що антагоністи рецепторів лейкотрієнів перешкоджали розвитку бронхоспазму, знижували кількість запальних клітин (лімфоцитів і еозинофілів) в бронхоальвеолярной рідини. Дані клінічних досліджень свідчать про те, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів попереджають розвиток симптомів бронхіальної астми, покращують функцію легенів [40].

Показано, що in vitro антагоністи цистеїн-лейкотрієнів конкурують з лейкотрієнів D4 за зв'язок з рецепторами, які присутні в мембранах клітин легких морських свинок і людини [16]. Їх схожість з лейкотрієнів D4 перевищує природний ліганд приблизно в два рази. Антагоністи лейкотрієнів (зафирлукаст, монтелукаст, побілукаст) блокують лейкотрієни D4 і Е4, що викликають скорочення гладкої мускулатури ізольованою трахеї морської свинки, але не блокують спазм, викликаний лейкотрієнів С4. Під їх впливом зменшується концентрація медіаторів запалення в зоні розвитку запального процесу, гальмується заключна фаза антігеніндуцірованного бронхоспазму, забезпечується захист при різних провокаціях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Всі інгібітори рецепторів лейкотрієнів з різним ступенем активності попереджають LTD4-індуковану бронхоконстрикцию [30]. Вони блокують ранній і пізній відповідь на вплив антигену, ефекти на вплив холоду і аспірину, збільшують FEV при легкій і помірній астмі, знижують застосування бета-агоністів, підсилюють дію антигістамінних препаратів.

Антілейкотріеновие препарати добре переносяться хворими, не призводять до розвитку серйозних ускладнень [38]. Важливим є та обставина, що вони застосовуються в таблетованій формі один-два рази на день.

Останні дослідження показують, що антагоністи лейкотрієнів можуть бути використані в якості альтернативи кортикостероїдної терапії при стійкій астмі легкого перебігу [21, 27]. Антагоністи лейкотрієнів знижують дозу інгаляційних кортикостероїдів при загостренні астми.

Антілейкотріени ефективні при індукції бронхоспазму алергенами, холодним повітрям, фізичними вправами, аспірином. Клінічні спостереження здійснені, як протягом короткого, так і тривалого спостереження [23].

Антагоністи лейкотрієнів дозволяють знизити дозування інших препаратів, які використовуються для лікування бронхіальної астми, зокрема, b2-агоністів [18]. В даний час визнано, що найкращим протизапальним ефектом володіють кортикостероїди. У той же час, при їх тривалому застосуванні можуть виникати серйозні побічні ефекти [40]. Багато пацієнтів зазнають труднощів при користуванні пристроями для інгаляції, так як її необхідно проводити кілька разів на день. Відзначено випадки розвитку локальної і системної толерантності до кортикостероїдів [18, 41]. Необхідні подальші дослідження з метою визначення їх ефективності при одночасному застосуванні з інгаляційними кортикостероїдами [14, 39].

Таким чином, відкриття нового класу медіаторів запалення - лейкотрієнів, ідентифікація зв'язують їх рецепторів дозволили створити новий напрямок у лікуванні бронхіальної астми на основі розробки препаратів, які є інгібіторами лейкотрієнових рецепторів. Клінічне застосування препаратів цієї групи - монтелукаста натрію, зафірлукаста, пранлукаста свідчать про безсумнівну терапевтичної ефективності. Вони запобігають розвитку бронхоспазму (в т.ч. в нічний час), перешкоджають розвитку запалення, набряку, зменшують проникність судин, знижують секрецію слизу, покращують якість сну, знижується використання бета-агоністів. Препарати ефективні при лікуванні пацієнтів, які страждають легкою і помірною бронхіальною астмою. Це є виключно важливим з точки зору запобігання прогресування захворювання і розвитку важких форм бронхіальної астми.