Активатори ферментів печінки

Активатори ферментів печінки. Інгібітори ферментів печінки

Активність мікросомних монооксигеназ. каталізують біотрансформацію ксенобіотиків в першій фазі детоксикації, а також активність ферментів, які беруть участь в реакціях кон'югації, що становлять другу фазу детоксикації, залежить від багатьох чинників. Наприклад, від функціонального стану організму, від віку і статі, від режиму харчування, мають місце сезонні і добові коливання активності та ін.

Однак найбільш виражену дію на функціонування біохімічних систем. відповідальних за процеси детоксикації, надають хімічні речовини, що відносяться до індукторів і інгібіторів мікросомних монооксигеназ. Комбінована дія ксенобіотиків часто визначається саме індукторні або інгібіторної властивостями беруть участь в комбінаціях з'єднань. Індуктори або інгібітори мікросомного окислення можуть служити основою для засобів профілактики і лікування інтоксикацій.

В даний час відомо близько 300 хімічних сполук. викликають збільшення активності мікросомних ферментів, тобто індукторів. Це, наприклад, барбітурати, біфеніли, спирти і кетони, поліциклічні і галогенвуглеводні, деякі стероїди і багато інших. Вони відносяться до різноманітних класів хімічних сполук, але мають деякі спільні риси. Так, все індуктори є ліпоідорастворімимі речовинами і характеризуються тропизмом по відношенню до мембран ендоплазматичної.

Індуктори є субстратами мікросомних ферментів. Є пряма кореляція між потужністю індукторів і періодом їх напівіснування в організмі. Індуктори Також вони володіють певною специфічністю по відношенню до чужорідних речовин або мати широкий спектр дії. Більш детально про все це та багато іншому можна прочитати в наступних книгах і монографіях.

Багато що із сказаного вище відноситься і до інгібіторів мікросомних монооксигеназ. точно так же, як і посилання на главу Л.А.Тіунова і ін. До числа інгібіторів відносяться речовини з самих різних класів хімічних сполук. З одного боку, це можуть бути вельми складні органічні сполуки, а з іншого - прості неорганічні сполуки типу іонів важких металів. Нами, зокрема, описаний і застосований на практиці з метою збільшення протипухлинної активності відомих протипухлинних препаратів інгібітор метаболізму ксенобіотиків гідразин сірчанокислий.

Перспективним вважається застосування інгібіторів для збільшення активності пестицидів. В тому і в іншому випадках модифікуючу дію інгібіторів засноване на затримці або запобігання метаболізму вихідних з'єднань, що при підборі відповідної дози і схеми застосування інгібіторів дає можливість змінювати силу і якість ефекту.

За механізмом дії інгібітори метаболізму поділяються на 4 групи. До першої з них відносять оборотні інгібітори прямої дії: це ефіри, спирти, лактони, феноли, антиоксиданти та ін. Другу групу складають оборотні інгібітори непрямої дії, що впливають на мікросомного ферменти через проміжні продукти свого метаболізму шляхом утворення комплексів з цитохромом Р-450. У цій групі похідні бензолу, алкіламіни, ароматичні аміни, гідразину та ін. Третя група включає незворотні інгібітори, що руйнують цитохром Р-450 - це полігалогеновані алкани, похідні олефінів, похідні ацетилену, сірковмісні сполуки та ін.

Нарешті, до четвертої групи належать інгібітори. гальмують синтез і / або прискорюють розпад цітох-рома Р-450. Типовими представниками групи є іони металів, інгібітори синтезу білка і речовини, що впливають на синтез гема.

До цих пір мова йшла тільки про мікросомних механізмах метаболізму ксенобіотиків. Однак 'є і інші, внемікросомние механізми. Це другий тип метаболічних перетворень, він включає реакції немікросомного окислення спиртів, альдегідів, карбонових кислот, алкіламінів, неорганічних сульфатів, 1,4-нафтохінонів, сульфоксидів, органічних дисульфідів, деяких ефірів; з його допомогою відбувається гідроліз ефірної і амидной зв'язків, а також гидролитическое дегалогенірованіе. Нижче перераховані деякі з ферментів, які беруть участь у внемікросомном метаболізмі ксенобіотиків: моноаміноксидаза, діаміноксидазу, алкогольдегидрогеназа, альдегіддегідрогеназа, альдегідоксидазою, ксантиноксидаза, естерази, амидаз, пероксидази, каталаза та ін. Таким шляхом метаболизируют переважно водорозчинні ксенобіотики. Нижче наведені деякі приклади.

Аліфатичні спирти і альдегіди метаболизируют переважно в печінці ссавців, Так, 90-98% етанолу, що надійшов в організм, метаболизирует в клітинах печінки і лише 2-10% в нирках і легенях. При цьому частина етанолу вступає в реакції глюкуронідного кон'югації і виводиться з організму; інша частина піддається окислювальним перетворенням. Співвідношення цих процесів залежить від виду тварин, від хімічної будови спирту і від його концентрації. При дії низьких концентрацій аліфатичних спиртів головним шляхом їх біотрансформації в організмі є окислювальний шлях за допомогою алкогольдегідрогенази.

В основному внемікросомний механізм метаболізму використовується для детоксикації ціанідів. При цьому головною реакцією є витіснення ціаногрупою сульфітної групи з молекули тіосульфату. Утворений тиоцианат практично нетоксичний.

Розподіл механізмів детоксикації на мікросомного і внемікросомние кілька умовно. Метаболізм ряду груп хімічних сполук можетность змішаний характер, як це випливає з прикладу зі спиртами. Як уже коротко описано вище, монооксигеназная система, що містить цитохром Р-450 у вигляді його різних ізоформ, захищає внутрішнє середовище організму від накопичення в ній токсичних з'єднань. Беручи участь в першій фазі метаболізму ксенобіотиків - перетворюючи низькомолекулярні ксенобіотики з низькою розчинністю у воді в більш розчинні сполуки - вона полегшує їх виведення з організму. Однак ця їхня функція може представляти і серйозну небезпеку для організму, що зустрічається не так вже й рідко.

Справа в тому, що механізм реакцій окиснення передбачає утворення в організмі проміжних реакційноздатних метаболітів, що відносяться до двох типів. Перш за все це продукти часткового відновлення кисню: перекис водню і супероксидні радикали, які є джерелами найбільш реакційноздатних гідрофільних радикалів. Останні здатні окисляти найрізноманітніші молекули в клітині. Інший тип - це реакційно здатні метаболіти речовин, що окисляються. Уже в незначних кількостях ці метаболіти можуть надавати ті чи інші побічні ефекти: канцерогенні, мутагенні, алергенні і інші, в основі яких лежить їх здатність ковалентно зв'язуватися з біологічними макромолекулами - білками, нуклеїновими кислотами, ліпідами биомембран. Увага на зазначені тут обставини звернули не так вже давно і в основному внаслідок розвитку уявлень про молекулярні механізми процесів детоксикації. Але саме ці уявлення дозволили пояснити багато, що здавалися раніше незрозумілими факти високу токсичність деяких з'єднань в певних умовах.