токсичні ефекти

Малюнок 4.5. Вплив хімічних речовин на організм.

Небажані ефекти хімічних речовин можуть бути самими різними і практично не піддаються суворої класифікації (рис. 4.5). Лікарські засоби, як правило, надають безліч ефектів, з яких часто лише один необхідний для лікування, а більшість інших небажані. Якщо небажані ефекти не уявляють особливої ​​небезпеки для організму (наприклад, сухість у роті при прийомі трициклічних антидепресантів), їх зазвичай називають побічними, в іншому випадку - токсичними. Класифікувати токсичні реакції важливо для того, щоб навчитися уникати їх, а в разі необхідності - призначати правильне лікування.

Всі токсичні ефекти можна розділити на функціональні, органічні і генотоксичні (пов'язані з пошкодженням ДНК). Частота і тяжкість токсичних ефектів визначаються концентрацією речовини в організмі (по крайней мере, в певному діапазоні доз). Прикладом функціонального токсичного ефекту служить надмірне пригнічення ЦНС під дією барбітуратів; органічного - ураження печінки, викликане парацетамолом; генотоксичної - розвиток злоякісних новоутворень під дією хлорметіна. Якщо концентрація речовини в тканинах не перевищує певний критичний рівень, то його токсичні ефекти, як правило, оборотні. Функціональні токсичні ефекти зазвичай проходять після того, як концентрація речовини в тканинах знижується внаслідок його елімінації. В організмі існують і механізми усунення наслідків органічних і генотоксичних ефектів. Однак, якщо ураження занадто важкі, вони можуть швидко привести до смерті; менш важкі, але не усунуті шляхом репарації пошкодження ДНК здатні викликати злоякісні новоутворення в віддаленому майбутньому (через кілька місяців або років у тварин, через 10 років і більше - у людини).

Місцеві та системні токсичні ефекти [ред]

Місцеві токсичні ефекти виникають в місці безпосереднього контакту організму з хімічною речовиною. Вони можуть бути викликані проковтуванням їдких рідин або вдиханням речовин дратівної дії. Системні токсичні ефекти виникають після всмоктування речовини і його розподілу. Більшість речовин (за винятком з'єднань з високою реакційною здатністю) викликають саме системні ефекти. Втім, одне і те ж речовина може викликати ефекти обох типів. Так, в місці контакту зі шкірою тетраетилсвинець викликає її пошкодження, а після попадання в кровотік - ураження ЦНС.

Більшість системних токсичних ефектів зачіпають переважно один або кілька органів - причому необов'язково ті, в яких накопичується токсична речовина. Так, свинець накопичується в кістках, але токсичну дію надає в основному на внутрішні органи. З іншого боку, інсектицид ДЦТ накопичується в жировій тканині, не надаючи на неї токсичної дії.

При системному токсичну дію найчастіше страждає ЦНС, оскільки багато речовин поряд з іншими органами діють на головний мозок. Уражаються також серцево-судинна система, органи кровотворення, печінку, нирки і легені, рідше - шкіра. Найменше токсичної дії схильні м'язи і кістки. Частота поразок тих чи інших органів речовинами, що виявляють переважно місцеві токсичні ефекти, залежить головним чином від того, яким чином речовина проникає в організм (через шкіру, шлунково-кишкового тракту або дихальні шляхи).

Оборотні та необоротні токсичні ефекти [ред]

Побічні ефекти лікарського засобу повинні бути по можливості оборотними - в іншому випадку вони можуть виявитися занадто важкими. У разі пошкодження тканин оборотність або необоротність ефекту визначається в основному здатністю самої тканини до регенерації. Ураження печінки, як правило, оборотні саме тому, що тканина печінки добре регенерує. Втоже час ураження ЦНС часто незворотні, оскільки високодиференційовані нейрони головного мозку майже не здатні до поділу і регенерації.

Відстрочені токсичні ефекти [ред]

Токсичні ефекти лікарських засобів, як правило, виникають через передбачуване (зазвичай короткий) час після введення. Однак є й інші приклади. Так, апластична анемія, викликана хлорамфеніколом, може розвинутися через кілька тижнів після відміни препарату. Тривалі латентні періоди (до 20- 30 років) характерні і для канцерогенів. Оскільки такого роду уповільнені ефекти майже не можна виявити на стадії клінічних випробувань, необхідні надійні і швидкі тести, що дозволяють їх передбачати. Крім того, необхідно вести систематичне спостереження за довготривалими ефектами лікарських засобів і інших хімічних речовин, що є у продажу (гл. 3).

Хімічні канцерогени [ред]

Ці речовини поділяють на дві основні групи - генотоксичні (ушкоджують ДНК) і Негенотоксичні. Розвиток пухлини під дією канцерогенів - багатоступінчастий процес. Більшість Генотоксичність канцерогенів самі по собі неактивні (проканцерогени), але в організмі вони метаболізуються з утворенням істинних канцерогенів. Під дією печінкових ферментів з проканцерогенов часто утворюються реакційноздатні електрофільні сполуки, які взаємодіють з нуклеофільними ділянками ДНК, викликаючи мутації. Мабуть, саме такого роду взаємодії ініціюють перший етап хімічного канцерогенезу. У разі успішної репарації відновлюється нормальна ДНК; в іншому випадку клітина може переродитися в пухлинну.

Негенотоксичні канцерогени (промотори) самі по собі не викликають злоякісного переродження, однак вони підсилюють дію Генотоксичність канцерогенів, в тому числі сприяючи зростанню і розвитку так званих покояться пухлинних клітин. Від наявності промоторів, ймовірно, залежить латентний період (від первинної мутації до розвитку пухлини). Для деяких пухлин людини цей період може становити від 15 до 45 років.

Можливу канцерогенність хімічних речовин для людини вивчають за допомогою двох основних типів лабораторних досліджень. В одному з них визначають мутагенну дію речовини, оскільки багато канцерогенів є також мутагенами. Як правило, такі дослідження проводять in vitro. Прикладом служить мутаційний тест на Salmonella typhimurium (тест Еймса), який можна провести за кілька днів (Ames et al. 1975). Такі дослідження дозволяють виявити тільки генотоксичні канцерогени, але не промотори. У дослідженнях другого типу експериментальним тваринам (мишам і щурам) протягом усього терміну їх життя згодовують хімічні речовини у високих дозах, а після їх загибелі проводять аутопсію і виявляють гістологічні зміни. Потім порівнюють частоту розвитку пухлин у досвідченої партії і у контрольних тварин. При цьому вдається виявити як генотоксичні канцерогени, так і промотори.

Алергічні реакції [ред]

Такі реакції виникають в тому випадку, якщо раніше мала місце сенсибілізація в результаті контакту з цією речовиною або з родинним йому за структурою з'єднанням. Ефекти такого роду опосередковані імунною системою. Часто використовують також терміни гіперчутливість і лікарська алергія.

Алергічні реакції на низькомолекулярні речовини зазвичай виникають, якщо сама речовина або його метаболіт виступають в ролі гаптена, який зв'язується з ендогенних білком з утворенням повного антигену. В цьому випадку приблизно через 1-2 тижні утворюються специфічні антитіла, і при подальшому контакті з цією речовиною утворюється його комплекс з цими антитілами, який і викликає алергічну реакцію. Інтенсивність такої реакції, як правило, слабо залежить від дози.

Залежно від особливостей імунної відповіді розрізняють чотири основні типи алергічних реакцій (Coombs and Gell, 1975). Швидше за все розвиваються алергічні реакції негайного типу, яким передує продукція IgE і їх фіксація на поверхні базофілів і тучних клітин. Взаємодія антигену з фіксованими IgE призводить до вивільнення медіаторів запалення (гістаміну, лейкотрієнів, простагландинів), які викликають розширення судин, набряк і запалення. Ці реакції найчастіше зачіпають шлунково-кишкового тракту (харчова алергія), шкіру (кропив'янка, дифузний нейродерміт), дихальні шляхи (алергічний риніт, бронхіальна астма) і судини (анафілактичний шок).

Цитотоксичні алергічні реакції обумовлені взаємодією IgG або IgM з антигенами, фіксованими на мембранах власних клітин організму. Зв'язування антитіл з мембранами клітин призводить до активації комплементу і загибелі цих клітин. Такі реакції зазвичай зачіпають клітини крові. Прикладами служать викликається пенициллинами і метилдопою гемолітична анемія, що викликається хінідином тромбоцитопенічна пурпура і викликається сульфаніламідами гранулоцитопенія. На щастя, такі реакції зазвичай проходять через кілька місяців після відміни провокуючих препаратів.

У імунокомплексних алергічних реакціях головну роль відіграють IgG, які пов'язують потрапили в кровотік антигени з утворенням імунних комплексів, які потім активують комплемент. Відкладення цих комплексів в ендотелії запускає запальну реакцію, що призводить до його пошкодження. Таким чином, Імунокомплексні реакції істотно відрізняються від цитотоксичних, обумовлених взаємодією антитіл з антигенами самих клітин організму. Імунокомплексні реакції лежать в основі сироваткової хвороби, що виявляється кропив'янкою, артралгією, артритами, збільшенням лімфовузлів і лихоманкою. Її симптоми зазвичай тривають від 6 до 12 діб і проходять після усунення дратівної фактора. Сироваткову хворобу можуть викликати сульфаніламіди, пеніциліни, деякі протисудомні засоби і препарати йоду. Більш важка форма васкуліту - синдром Стівенса-Джонсона - проявляється поліморфною еритема, артритами, нефритом, ураженням ЦНС і міокардитом. Цей синдром викликають, зокрема, сульфаніламіди.

Алергічні реакції сповільненого типу обумовлені взаємодією з антигеном сенсибілізованих Т-лімфоцитів і макрофагів. Ця взаємодія стимулює синтез цитокінів і приплив клітин запалення (нейтрофілів і макрофагів). Приклад алергічної реакції сповільненого типу - алергічний контактний дерматит, викликаний ядоносних сумахом (Rhus toxicodendron).

Ідіосінкразіческім реакції [ред]

Хімічні взаємодії [ред]

Малюнок 4.6. Взаємодія хімічних речовин

Механізми взаємодій хімічних речовин в організмі бувають різними (рис. 4.6). У разі фармакокінетичних взаємодій може змінюватися швидкість всмоктування, ступінь зв'язування з білками, швидкість метаболізму і екскреції. Прикладом фармакодинамических взаємодій служить конкуренція за рецептори. Так, як антидот при отруєнні фосфорорганічними інсектицидами (інгібіторами АХЕ) застосовують атропін: він блокує М-холінорецептори і тим самим перешкоджає їх активації надлишком ацетилхоліну. Фармакодинамічні взаємодії можливі і тоді, коли механізми дії речовин різні: прикладом можуть бути кровотечі, що виникають при одночасному прийомі гепарину і аспірину.

Ефект кількох речовин при їх спільному застосуванні може дорівнювати сумі їх ефектів окремо, а може бути більше або менше її (рис. 4.6, Б). У першому (найбільш поширеному) випадку говорять про адитивний ефект. Якщо два речовини підсилюють ефекти один одного, то це називають синергізмом. Наприклад, при спільній дії чотирихлористого вуглецю та етанолу шкідливу вплив на печінку набагато більше, ніж просто сума гепатотоксичних ефектів цих речовин окремо. У разі посилення ефекту токсичної речовини нетоксичним з'єднанням говорять про потенціювання. Наприклад, сам по собі ізопропіловий спирт не володіє гепатотоксическим дією, але в його присутності різко посилюється гепатотоксический ефект чотирихлористого вуглецю. Речовини, що ослабляють дію один одного, називаються антагоністами. Саме антагоністи токсичної речовини часто намагаються застосовувати в якості антидотів при отруєннях. Якщо два речовини впливають на одну і ту ж фізіологічну функцію в протилежному напрямку, кажуть про функціональне, або фізіологічному, антагонізмі. Прикладом може служити застосування дофаміну для підтримки кровопостачання внутрішніх органів при деяких важких отруєннях, що супроводжуються падінням артеріального тиску. У разі якщо ефекти двох речовин послаблюються за рахунок хімічної реакції між ними, то це хімічний антагонізм, або інактивація. Наприклад, димеркапрол послаблює токсичну дію ряду металів, утворюючи з ними хелатні комплекси (гл. 67). Якщо змінюється фармакокінетика речовини (всмоктування, розподіл, метаболізм або екскреція), в результаті чого зменшується його концентрація або час перебування в органі-мішені (див. Нижче), говорять про фармакокінетичну антагонізмі. Нарешті, при фармакодинамічну антагонізмі ефект речовини послаблюється, наприклад за рахунок блокади його рецептора іншим речовиною. Так, блокатор опіатних рецепторів налоксон застосовують при пригніченні дихання, викликаному опадами.