Роль нітратів в лікуванні ішемічної хвороби серця на сучасному етапі - статті за фахом

Дана інформація призначена для фахівців у галузі охорони здоров'я та фармацевтики. Пацієнти не повинні використовувати цю інформацію в якості медичних рад чи рекомендацій.

С. Ю. Марцевич, доктор медичних наук, професор
ДНІЦ профілактичної медицини

Нітрати - одна з найбільш «старих» груп препаратів, що використовуються в кардіології: нітрогліцерин для купірування нападів стенокардії почали застосовувати ще в 1879 році. Тривалий час нітрати застосовували тільки у вигляді лікарських форм, що володіють невеликою тривалістю дії. З середини ХХ століття стали доступні і препарати пролонгованої дії. Про ефективність останніх та доцільності їх використання довгий час йшли жваві суперечки, однак деякі проблеми, пов'язані з призначенням нітратів пролонгованої дії, не вирішено досі.

Класифікація нітратів і механізм їх дії

Нітрати розрізняються за своєю хімічною структурою. В даний час використовують три препарати: нітрогліцерин (або гліцеріла тринитрат), ізосорбіду динітрат і ізосорбід-5-мононітрат. Ці лікарські засоби прийнято називати органічними нітратами. Механізм їх дії один? В результаті складних біохімічних реакцій всі ці препарати перетворюються в оксид азоту (NO), речовина, що представляє собою так званий ендотеліальний релаксуючий фактор. Відмінності між трьома названими вище нітратами полягають лише в тривалості їх ефекту: нітрогліцерин має найкоротшою тривалістю дії (15-20 хв), ізосорбіду динітрат, який призначається в звичайних таблетках, діє 3-5 год, изосорбид-5-мононітрат, який призначається в звичайних таблетках , - 5-7 ч. Лікарські форми цих же препаратів пролонгованої дії відповідно мають більш тривалим ефектом.

Нітрати легко проникають через будь-яку слизову оболонку, а також через шкіру, тому їх випускають в численних лікарських формах: таблетки під язик, таблетки або пластинки для аплікації на ясна, аерозолі, таблетки і капсули для прийому всередину, різні форми для аплікації на шкіру, розчини для внутрішньовенного введення.

Зручно класифікувати нітрати за тривалістю дії. Умовно їх поділяють на препарати короткої тривалості дії (до 1 год), до яких відносять в першу чергу таблетки нітрогліцерину для прийому під язик і аерозолі нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату, препарати помірно пролонгованої дії (від 1 до 6 год), до яких відносять звичайні таблетки ізосорбіду динітрату, ізосорбід-5-мононітрату, нітрогліцерину, препарати значно пролонгованої дії (більше 6 год), такі як спеціальні таблетки і капсули ізосорбіду динітрату і ізосорбід-5-мононітрату (олікард 40 ретард), а такж е трансдермальні лікарські форми нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.

Показання до призначення нітратів

Нітрати мають виразним антиангінальним, або, точніше, антиішемічний ефект, тобто здатністю запобігати появі ішемії міокарда або знижувати її вираженість. Тому ці препарати використовують для лікування всіх видів стенокардії: стабільної стенокардії напруги, нестабільної стенокардії, варіантної стенокардії. Нітрати ніяк не впливають на перебіг ішемічної хвороби серця, тому призначати їх з профілактичною метою безглуздо. У ряді досліджень (зокрема, ISIS-4 - Fourth International Study of Infarct Survival [1]) було показано, що нітрати не роблять ніякого впливу на прогноз життя хворих з високим ризиком ускладнень, наприклад у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда. Для поліпшення прогнозу життя у таких хворих використовуються інші препарати, в першу чергу # 946; адреноблокатори. До сих пір відсутні дані щодо того, чи впливають нітрати на довготривалий прогноз життя у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги.

Раніше нітрати активно використовувалися для лікування застійної серцевої недостатності, проте в даний час, після широкого впровадження інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, їх роль в терапії цього захворювання істотно зменшилася. Нітрати продовжують активно використовувати в гострій фазі інфаркту міокарда, однак їх здатність впливати на широту інфаркту довести не вдалося.

Нітрати в порівнянні з іншими антиангінальними препаратами

Нітрати, поряд з # 946; -адреноблокаторами та антагоністами кальцію, входять до складу основних антиангінальних препаратів. За вираженості антиангінального ефекту вони, по крайней мере, не поступаються антагоністів кальцію і # 946; -адреноблокаторами, а за деякими даними навіть перевершують їх. Так, в ході дослідження КІАП (Кооперативний вивчення антиангінальних препаратів), що проводився у хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги 2-3-го функціонального класу, ставилося завдання вибрати найбільш ефективний антиангінальний препарат для кожного з учасників дослідження пацієнтів. Щоб оцінити результат, використовували проби з дозованим фізичним навантаженням. Було показано, що для 27% хворих найефективнішими антиангінальними препаратами є нітрати, для 19% - антагоністи кальцію, для 11% пацієнтів - # 946; адреноблокатори. В інших випадках ефективність різних груп препаратів була приблизно однаковою [2].

Нітрати зручно комбінувати з # 946; -адреноблокаторами, а також з так званими зменшують пульс антагоністами кальцію - верапамілом та дилтіаземом. Разом з тим комбінація нітратів з дигідропіридиновими антагоністами кальцію не тільки не забезпечує ніяких переваг, але навіть збільшує ризик побічних і небажаних ефектів.

Як практичного лікаря контролювати ефективність терапії нітратами

Дія нітратів проявляється поліпшенням переносимості фізичного навантаження, що супроводжується зменшенням ознак ішемії міокарда. Тому найкращий спосіб об'єктивізувати дію нітратів (як і інших антиангінальних препаратів) - проведення проб з дозованим фізичним навантаженням (на тредмиле або велоергометрі) на тлі дії препаратів і порівняння отриманих результатів з тими показниками, які мали місце до призначення нітратів. Однак практика показує, що такі спроби проводяться досить рідко.

Існує і непряма ознака, що дозволяє оцінити дію нітратів: показано, що ефективні дози цих препаратів викликають зниження систолічного артеріального тиску на 15-20 мм рт. ст. Тому лікар може легко оцінити ефективність їх дії, вимірявши систолічний АТ до призначення нітрату і потім в той період, коли вплив препарату повинно бути максимальним (тобто через 5-10 хв після прийому лікарських форм короткої дії або через 1-2 години після прийому лікарських форм пролонгованої дії).

Протипоказання до призначення нітратів

Протипоказань до призначення нітратів небагато. Згідно з офіційними рекомендаціями Американської асоціації кардіологів, відносними протипоказаннями до призначення нітратів служать гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія (нітрати при цьому захворюванні можуть впливати на збільшення ступеня обструкції вихідного тракту лівого шлуночка і вираженість мітральної регургітації і за рахунок цього викликати появу пресінкопе або синкопе). Таку ж дію нітрати можуть надати на хворих з вираженим аортальним стенозом [3].

Нітрати з обережністю застосовують при зниженому артеріальному тиску (АТ), проте чітких рекомендацій щодо нижньої межі показника АТ, при якому призначення нітратів протипоказано, не існує. Не рекомендується прийом нітратів при підвищеному внутрішньочерепному тиску. Глаукома, всупереч що існувала раніше думку, протипоказанням до призначення нітратів не є.

Проблеми, що виникають при лікуванні нітратами

Побічні ефекти нітратів нечисленні. В першу чергу до них слід віднести головний біль, яка при першому прийомі нітратів виникає більш ніж у половини хворих. У разі продовження прийому нітратів інтенсивність головного болю зазвичай істотно зменшується або проходить зовсім. Однак у деяких хворих, навіть при регулярному прийомі нітратів, головний біль зберігається, а всі спроби «привчити» таких пацієнтів до дії нітратів закінчуються невдачею. Цим хворим, мабуть, взагалі не варто призначати нітрати пролонгованої дії, обмежившись прийомом лікарських форм короткої дії. Найзручніше з цією метою використовувати аерозолі нітратів (наприклад, аерозоль нітрогліцерину - нітромінт).

При регулярному застосуванні нітратів їх ефект може суттєво слабшати, а іноді навіть сходити нанівець; в таких випадках говорять про розвиток звикання (або толерантності) до нітратів. Виразність звикання до нітратів у різних хворих різна, проте в середньому ймовірність розвитку толерантності прямо пропорційна тривалості перебування препарату в організмі.

Звикання до нітратів - оборотне явище. Після виведення нітратів з організму чутливість до них незабаром відновлюється. На цій закономірності заснований принцип переривчастого призначення нітратів, який передбачає створення протягом доби так званого «періоду, вільного від дії нітратів». Вважається, що для того, щоб звикання до нітратів не розвивалося, тривалість цього періоду протягом доби повинна складати 6-8 ч.

Недолік переривчастого призначення нітратів - неможливість підтримувати терапевтичну ефективність протягом 24 годин (правда, у більшості хворих в цьому немає ніякої необхідності, див. Нижче). Крім того, в період, вільний від дії нітратів, можливий розвиток так званого синдрому рикошету, що розвивається у відповідь на швидке зникнення препарату з організму і є окремим випадком синдрому відміни. При використанні довготривалих лікарських форм нітратів, що призначаються всередину, синдром рикошету зазвичай не розвивається, так як концентрація препарату в організмі в цьому випадку зменшується досить плавно.

Як призначати нітрати в клініці

Для того щоб максимально реалізувати сприятливу дію нітратів і знизити ризик розвитку побічних і небажаних ефектів, ці препарати призначають диференційовано, враховуючи тяжкість ІХС та особливості її перебігу у конкретного хворого [4]. «Шаблонне» призначення нітратів (по 1 таблетці 3 рази на день), нерідко практикується і донині, не дозволяє повною мірою реалізувати їх терапевтичні властивості і загрожує розвитком ускладнень.

Для того щоб виявити необхідність призначення нітратів і розробити конкретну схему їх прийому, слід визначити, чи є у хворого стенокардія, і виявити її функціональний клас. Для цього використовують опитування за стандартною схемою [3]. Для документації ішемії міокарда бажано проведення проби з фізичним навантаженням.

Якщо у хворого навіть при наявності доведеною ІХС (наприклад, який переніс раніше інфаркт міокарда) відсутня стенокардія і немає ознак ішемії міокарда при дозованим фізичним навантаженням, то в регулярному застосуванні нітратів немає ніякої необхідності. Таким хворим доцільно рекомендувати мати при собі нітрати короткої тривалості дії (найзручніше використовувати для цього нітрати в аерозольній формі) - на випадок виникнення ангінозних болів.

При наявності стенокардії у всіх випадках, коли це можливо, нітрати призначають уривчасто, щоб максимально зменшити ризик розвитку звикання. При легкій стенокардії (1-го або 2-го функціонального класу), коли напади виникають передбачувано, тільки при фізичному навантаженні, нітрати призначають у вигляді лікарських форм короткого або помірно пролонгованої дії і тільки в тих випадках, коли виникає ситуація, здатна спровокувати приступ стенокардії . Для цього підходять форми препаратів з швидким початком дії - аерозолі нітрогліцерину (наприклад, згадуваний раніше препарат нітромінт) або ізосорбіду динітрату, лікарські форми нітрогліцерину для аплікації на ясна, звичайні таблетки ізосорбіду динітрату (нітросорбід). Перевага аерозолів нітратів полягає ще і в зручності їх застосування, а також в доброму стані препарату, яку забезпечують ці лікарські форми.

При більш важкому перебігу стенокардії, коли напади виникають частіше, при меншій фізичному навантаженні, а також в спокої нітрати призначають у вигляді лікарських форм пролонгованої дії, при цьому, якщо можливо, також намагаються протягом доби створити період, вільний від дії нітратів. При стенокардії 3-го функціонального класу нітрати застосовують таким чином, щоб забезпечити постійний ефект протягом дня. Для цього призначають або звичайні таблетки ізосорбіду динітрату і ізосорбід-5-мононітрату 3-4 рази на день, або (що зручніше) таблетки ізосорбіду динітрату і ізосорбід-5-мононітрату (олікард 40 ретард) значно пролонгованої дії 1 раз на день вранці.

При стенокардії 4-го функціонального класу нітрати доводиться призначати таким чином, щоб забезпечити постійний вплив препарату протягом всього дня. Для цього призначають лікарські форми ізосорбіду динітрату або ізосорбід-5-мононітрату (олікард 40 ретард) значно пролонгованої дії 2 або навіть 3 рази в день. Слід пам'ятати, що при такому способі призначення нітратів ризик розвитку звикання до них особливо високий.

Таким чином, роль нітратів в лікуванні хворих на ІХС як і раніше висока, проте лише диференційований підхід до їх призначення, що базується на вмінні правильно поставити діагноз і знанні клінічної фармакології, допоможе домогтися бажаного результату.