Просто про складне як створюються сучасні ліки і що таке драг-дизайн

Для створення ліків, як і в багатьох інших сферах, все частіше застосовуються комп'ютерні технології. Про те, як вже зараз різні препарати створюються на комп'ютері і в чому суть персоналізованої медицини, розповідає Поліна Шічкова, студентка п'ятого курсу МФТІ лабораторії біоінформатики кафедри молекулярної і трансляційної медицини і магістрант Сколтеха за напрямом «Біомедичні технології».

Ліки. різноманітність смислів

Просто про складне як створюються сучасні ліки і що таке драг-дизайн

Поліна Шічкова

Коли ви чуєте про нову розробку якоїсь сучасної фармкомпанії, то навряд чи уявляєте собі збирають на галявині цілющі трави вчених-біологів або замкнених в маленькій лабораторії алхіміків. Як же винаходять нові ліки і що вони з себе представляють тепер, коли багато лікувальні трави вже зібрані і вивчені?

Суть ліки - тобто те, що допомагає людині видужати - полягає в активній речовині. Укупі з різноманітними хімічними добавками воно може стати, наприклад, зручною для проковтування кольоровий таблеткою. Говорячи про ліки далі, ми будемо мати на увазі їх активні речовини. Є кілька різних за своєю хімічною природою типів лікарських речовин, а в цілому їх можна розділити на дві групи: малі молекули (з молекулярною масою

Приклад складного каскаду реакцій в нашому організмі: сигнальний шлях Wnt

Молекулярні основи препаратів

В організмі людини протікає безліч хімічних процесів. Їх можна описати каскадами реакцій, які можуть бути дуже великими і складними, як на малюнку вище. Розвиток захворювання супроводжується порушеннями в якихось хімічних процесах в організмі. У каскадах реакцій є ключові учасники (деякі молекули, в більшості випадків білки), які в більшій мірі відповідальні за те, що відбувається. Для них, власне, розробляються ліки, тобто вони стають мішенями для них.

Пошук мішеней в процесі розробки ліків

Однак білки - великі молекули. Тому мало просто обчислити білок як мішень серед каскадів і мереж, потрібно ще й визначити на цій мішені конкретне місце. Його називають активним сайтом. Взаємодія правильного ліки з цим самим місцем і має приводити до бажаного результату - поліпшення самопочуття або одужання.

Уявіть собі замок і ключ. Взаємодія ліки з білком-мішенню - це і є закривання або відкривання замка ключем. Щоб лікарська молекула могла взаємодіяти з необхідним центром білка, вона повинна відповідати безлічі фізичних, хімічних і навіть просто геометричних вимог. Замок повинен підходити до ключу. Ці параметри можуть бути досить точно розраховані якраз за допомогою комп'ютерних методів. Отже, молекула, яка володіє лікарської активністю проти певного захворювання, зв'язується з активним сайтом білка-мішені, що модулює його активність. Дуже часто це модулювання полягає в інгібуванні (придушенні) його взаємодії з іншими молекулами. Таким чином виправляються помилки, тобто виліковується захворювання. Однак важливо зауважити, що молекулярні механізми впливу ліків на мішені і наступні зміни в каскадах реакцій різноманітні і складні.

Фарміндустрія і розробка ліків

В середньому на розробку одного ліки витрачається від 1 до 2,5 млрд доларів і близько 10-15 років. Якщо ми вже знаємо білок-мішень і тим більше його активний сайт, то для первинного відбору молекул - кандидатів в ліки можна провести комп'ютерний віртуальний скринінг або високопродуктивний експериментальний скринінг. Останнє значно дорожче.

При проведенні високопродуктивного скринінгу використовуються роботизовані системи. Вони дозволяють додавати сотні тисяч різних досліджуваних речовин в лунки панелей зі спеціальним чином підготовленої тестовою системою. Різноманітні детектори реєструють сигнали про взаємодію досліджуваної речовини в кожній лунці з білком-мішенню тестової системи.

А тепер давайте уявимо, що ми можемо моделювати те, що відбувається в кожній лунці панелі високопродуктивного скринінгу. Точніше, як будуть взаємодіяти досліджувані молекули (серед яких ми хочемо знайти володіють лікарської активністю) з білком-мішенню. В такому випадку дорогу роботизовану систему можна замінити комп'ютерними програмами, а речовини і білки - описом їх структур в певному форматі. Тоді за допомогою комп'ютерних методів ми виключимо речовини, які погано взаємодіють з білком-мішенню. зменшивши кількість речовин для експериментальної перевірки, що знизить витрати і збільшить шанси на успіх.

Для вирішення завдання віртуального скринінгу активно використовується молекулярний докінг ( «стикування»). Його суть полягає в моделюванні взаємного розташування малої досліджуваної молекули і білка мішені. За допомогою спеціальної скорингової функції, наближено описує енергію взаємодії малої молекули з білком-мішенню. програма докінгу ранжує досліджувані речовини. Використовуючи її результати, можна викинути з подальшого розгляду речовини з поганими значеннями скорингової функції щодо деякого порогового значення. Для віртуального скринінгу ми можемо взяти набори більшого розміру (бібліотеки) хімічних сполук, ніж для високопродуктивного скринінгу. Так як ми перевіримо з'єднання на етапі віртуального скринінгу, в експериментальну перевірку потрапить уже «збагачений» набір з'єднань, тобто тих, що з більшою ймовірністю будуть мати лікарську активність. Таким чином, раціональний дизайн ліків починається з комп'ютера. Далі, щоб ліки вийшло на ринок, воно повинно пройти безліч преклинических і клінічних випробувань. Але навіть коли препарат вже застосовується на практиці, дослідження не припиняються, адже потрібно перевірити, чи немає у нього побічних ефектів, які можуть проявлятися через роки. Напевно, одним з найбільш широко відомих прикладів такого роду побочек є ефект одного заспокійливого і снодійного кошти. У 1960-і роки в Європі народилися тисячі дітей з вродженими каліцтвами: їх матері під час вагітності приймали не до кінця вивчений снодійний препарат (талідомід). Так, з 10 000-1 000 000 кандидатних молекул лише одна зазвичай стає справжнім ліками. Шанси на успіх, як ми бачимо, вкрай малі.

Методи комп'ютерного дизайну ліків

Які ще комп'ютерні методи (крім віртуального скринінгу хімічних сполук) використовуються в розробці ліків? Це може бути всіляке моделювання, пошук подібних молекул, зміна скелета молекули і багато іншого. У тих, хто займається комп'ютерним дизайном лікарських препаратів, є цілий арсенал спеціальних методик. В цілому їх прийнято розділяти на ті, що керуються знанням про структуру мішені, і ті, що орієнтуються на хімічну сполуку.

Тепер уявімо, що ми вже зрозуміли майже все про хімічну структуру розробленого ліки. І припустимо, що у цієї речовини є побічні властивості, які не дозволяють нам випустити його на ринок. Використовуючи особливі методи - пошук по молекулярному подобою і фармакофор (наборам просторових і електронних ознак молекули), зміну скелета молекули, - ми можемо знайти таку, яка продовжить лікувати, але перестане калічити, або побічні ефекти просто зменшаться. Молекулярне подобу - це схожість структур хімічних сполук. Вважається, що близькі за хімічними структурам з'єднання найбільш ймовірно мають схожі біологічними властивостями. Фармакофор дозволяють уявити молекулу у вигляді набору функціонально важливих компонентів, кожен з яких відповідає за якусь властивість молекули. Уявіть конструктор, кожен з блоків якого представляє якусь властивість. Частина цих цеглинок-властивостей нас цікавлять, а інші, навпаки, небажані в потенційному ліки, так як можуть призводити до побічних ефектів, негативно впливати на доставку ліків в потрібне місце в організмі або на метаболізм. Ми хочемо знайти молекулу, в якій будуть тільки корисні блоки-фармакофор. Суть зміни скелета молекули полягає у використанні знайдених корисних фрагментів із заміною інших на більш підходящі, тобто в оптимізації властивостей молекули потенційного ліки.

Персоналізована медицина і драг-дизайн

Ми всі відрізняємося один від одного. Одне і те ж ліки можуть допомагати одній людині, бути марним для іншого, а у третього викликати небажані наслідки. Як ми вже говорили, взаємодія ліки з білком-мішенню обумовлюється безліччю фізико-хімічних і просторових параметрів їх обох. А тепер уявімо, що в ділянці ДНК, що кодує білок-мішень пацієнта N, є відмінність в одному-двох нуклеотидах (складових частин ДНК) в порівнянні з більшістю людей. Тобто білок пацієнта N відрізняється від білка більшості людей, і ця його особливість призводить до марності для пацієнта N ліки A. Звичайно, не кожна заміна в ДНК призводить до змін в білку і далеко не всі зміни є критичними, але ліки A не тільки не вилікує пацієнта N, але його вживання може призвести до серйозних побічних ефектів. Однак, знаючи подробиці заміни в гені білка-мішені у пацієнта N (це можна визначити генотипуванням), можна змоделювати нову структуру білка. А знаючи нову структуру, можна провести той самий скринінг і знайти індивідуальне ліки, які допоможуть саме пацієнтові N.

Є і менш драматичний приклад: деякі казуси з ДНК просто вимагають заміни дозування ліків. Але про свої особливості та відмінності пацієнтам потрібно для початку знати. З цим допомагає генотипування. Тим часом інформацію про взаємозв'язок конкретних генетичних варіантів з дозуванням ліків (і не тільки) сьогодні можна знайти в спеціальній глобальній базі даних. чим і займаються в просунутих клініках і чим, можна сподіватися, будуть займатися повсюдно, беручи до уваги індивідуальні особливості ДНК пацієнтів при призначенні лікування.

Створення ліків - це складно і важливо, а комп'ютерні методи допомагають знизити часові та матеріальні витрати на їх розробку. За цими технологіями майбутнє, над яким зараз і працює сучасна наука.