Проблемні питання gmp правила присвоєння номера серії і терміну придатності

Питання 7. Чи існують в GMP чіткі правила присвоєння номера серії і терміну придатності?

Сьогодні більшість вітчизняних виробників для присвоєння номера серії використовують стандартну комбінацію ХХММYY. Це послідовно і разом записуються порядковий номер серії (ХХ), місяць (MM) і рік (YY) виготовлення продукції. Свого часу в СРСР, а пізніше і в СНД, в різних методичних вказівках рекомендувалося привласнювати номер серії саме так [1]:

«... 2.3.9. Серійний номер позначається арабськими цифрами разом, слово «серія» непроставляється. Останні чотири цифри в номері позначають місяць і рік випуску. Цифри, що передують останнім чотирьом, є виробничим номером серії. Розміри цифр по висоті повинні бути не більше 5 мм.

Схожа схема приведена і в проекті вимог до маркування лікарських засобів для Митного Союзу [2]:

«... 2.2.10. Дата випуску / дата виробництва не вказується, якщо в номері серії останні чотири цифри (шість цифр) позначають місяць і рік виробництва лікарського препарату, а цифри, що передують останнім чотирьом (шести), є виробничим номером серії ... »

У той же час в інших країнах (за межами колишнього СРСР) варіантів структури номера серії набагато більше. Кожен виробник може самостійно встановити структуру коду (за умови виконання національних нормативних вимог, якщо такі є). За логікою GMP для цього необхідно всього лише розробити СОП «Правила присвоєння номера серії і терміну придатності» (або альтернативний внутрішній документ), в якому визначити:

структуру коду номера серії;
відповідальність за привласнення номера серії;
форму журналу реєстрації номера серії;
порядок анулювання номера серії і т.п.

Однак якою б не була структура коду, при розробці такого СОП завжди виникнуть питання досить прості, але до сих пір не вирішені вітчизняними регуляторними органами.

За визначенням, наведеним в GMP, «номер серії» (batch number) - це унікальна * комбінація цифр і / або букв, яка однозначно ідентифікує серію.

І ось відразу виникає питання: «Чи можна назвати унікальною комбінацією цифр, прийняту на вітчизняних підприємствах?» Ймовірно, НІ! Наприклад, якщо використовувати метод, запропонований двома вищезгаданими документами [1, 2], тоді номер серії «150213» може бути присвоєно різним лікарських препаратів, або навіть різних дозувань одного лікарського препарату. На це Ви можете заперечити, що це різні лікарські препарати, і у кожного з них свій унікальний код серії. Погоджуся, але за умови, що унікальною таку комбінацію цифр робить тільки спільне згадка номера серії, найменування і дозування лікарського препарату. І якщо хоча б один раз вказати номер серії без інших її атрибутів (найменування, дозування) це може легко призвести до змішування первинних даних - в журналах роботи обладнання, в записах ОКК, в складської документації і т.п.

Звичайно, з використовуваних західними фармацевтичними компаніями різноманітних кодів складно виділити стандартний. Проте, при всій різноманітності вибору можна помітити однотипні рішення. Багато компаній вводять в номер серії внутрішній (буквений або цифровий) код продукту. Наприклад, СR150213, або 04150213, де CR або 04 - внутрішній код препарату, що враховує дозування. Такі номери серій дійсно унікальні. Нерідко номери серій зарубіжних лікарських препаратів містять додаткові букви або цифри. Це пояснюється тим, що GMP вимагає привласнювати номер серії вже при завантаженні сировини, при цьому у зарубіжних виробників часто трапляється поділ серії напівпродукту на кілька серій ГЛЗ. Наприклад, для окремих серій одного і того ж ГЛЗ, отриманих шляхом поділу однієї серії нефасованого продукту (in bulk), часто використовуються номери СR150213А, СR150213В, СR150213С і т.д. де літери А, В, С позначають серії ГЛЗ, призначені для різних країн (або для різних термінів остаточної упаковки). Такі довгі (понад 8 знаків) номери серій незручні для фахівців інженерної служби при налагодженні пакувальної лінії і для іншого виробничого персоналу (включаючи ОКК) при веденні записів. Тому часто на практиці використовуються більш прості коди (без вказівки місяці і / або року виготовлення), наприклад CR15A, або 0415B і т.п.

Тут виникають закономірні питання: «Чи потрібно споживачам розуміти структуру коду, яка застосовується виробниками для присвоєння номера серії?», «Чи потрібно державі прагнути до уніфікації коду для номера серії на фармацевтичному ринку?». Звичайно, ні! Унікальний номер серії потрібен переважно виробнику. Правила GMP припускають, що саме унікальність номера серії дозволяє безпомилково відстежити всю її історію, починаючи від використаних сировини, матеріалів, обладнання, допомагає оперативно виявляти причини відхилень (в тому числі за первинними записів), а також відстежувати і вилучати з обігу дефектну продукцію.

Тому держава не повинна прагнути встановити уніфікований (єдиний для всіх виробників) код для нумерації серій. Така уніфікація, з великою часткою ймовірності, може привести до втрати унікальності номера серії. Вийде, що різні лікарські препарати, випущені в одному місяці, а ще й у різних виробників, можуть мати однаковий номер серії. Як наслідок, стає дуже складним простежування важливих первинних даних, вноситься невизначеність і плутанина в ланцюжок поставок для дистриб'юторів та аптечних мереж.

Вимога про нанесення терміну придатності на споживчу упаковку лікарського препарату заявлено в національних законах, галузевих керівних вказівках, а також в належних практиках GMP / GDP. На відміну від номера серії, який більше потрібен виробнику, наявність на упаковці інформації про термін придатності необхідно, перш за все, споживачеві. І не стільки тому, що це чітко заявлено в законодавстві, скільки для запобігання споживання неякісного продукту.

За визначенням «термін придатності» - це період часу, протягом якого продукт (напівпродукт, готовий лікарський препарат) по очікуванням зберігає свої властивості за умови дотримання умов зберігання, заявлених у відповідній специфікації. Як правило, термін придатності визначається періодом, що обчислюється від дня його виготовлення. Природно, після закінчення терміну придатності застосування продукту неприпустимо.

Відповідно, держава повинна забезпечити уніфікацію підходів саме до нанесення терміну придатності на споживчу упаковку лікарського препарату. Практично у всіх галузях промисловості в усьому світі термін придатності вказується на споживчому пакуванні наступним чином:

«Придатний протягом (годин, днів, місяців або років)»;
«Придатний до (дата)»;
«Використовувати до (дата)»;
«Вжити до (дата)».

У свою чергу, дату закінчення терміну придатності прийнято вказувати так:

годину, день і місяць - для швидкопсувних товарів;
день і місяць - якщо термін придатності не перевищує трьох місяців;
місяць і рік - якщо термін придатності більше 3 місяців.

У більшості випадків лікарські препарати мають термін придатності до споживання понад 12 місяців, відповідно, загальноприйнятим підходом є використання саме формату «місяць / рік».

Але є й інша точка зору. Наприклад, в Європейському Союзі термін придатності лікарських препаратів так само, як і у нас, повинен мати формат MM / YYYY (місяць / рік), але при цьому датою закінчення терміну придатності вважається останнє число зазначеного місяця [5]. Ця позиція Європейського Агентства з лікарських засобів (ЕМА) пояснюється в документі CPMP / QWP / 072/96 / EMEA / CVMP / 453/01 **, *** [4]:

«Відлік терміну придатності промислової серії слід проводити від дати видачі дозволу на її реалізацію (дата випуску). При нормальних обставинах період до дати видачі такого дозволу не повинен перевищувати 30 діб від дати виготовлення.

Якщо дозвіл на реалізацію серій видається після закінчення встановлених 30 діб від дати виготовлення, то початком терміну придатності слід вважати дату виготовлення.

При цьому датою виготовлення вважається дата виконання першої виробничої операції, пов'язаної зі змішуванням активної субстанції з іншими компонентами. Для лікарських препаратів, що представляють собою активну субстанцію, вміщену в контейнер, датою виготовлення вважається початкова дата операції по наповненню ».

Для запобігання неправильної інтерпретації тексту цього документа на офіційному сайті ЕМА [5] приведені додаткові роз'яснення та приклади (див. Таблицю).

Приклад обчислення дати закінчення терміну придатності для лікарського препарату з терміном придатності 2 роки [5]

Дата першої операції зі змішування компонентів ЛФ

* - нефасовані таблетки (in bulk) до упаковки зберігалися протягом 6 місяців у відповідних умовах. Очікується, що термін придатності для проміжного продукту описаний в досьє і дані, що підтверджують стабільність, також представлені в реєстраційному досьє.

Термін придатності vs. Термін зберігання

Начебто, найскладніше позаду. Однак просте поняття «термін придатності» стає незрозумілим при згадці «терміну зберігання». Коли починаєш замислюватися над відмінностями в цих термінах, з'являється ще один дурний питання: чим термін придатності відрізняється від терміну зберігання? Пошук відповіді на це питання вже внесло плутанину в нормативні акти України та Казахстану. В Україні терміни «термін зберігання» і «термін придатності» використовуються як синоніми [6, 7, 8]. У Казахстані зайшло трохи далі. Наприклад, в Правилах встановлення терміну зберігання та повторного контролю ЛЗ [9] написано: «... 5. Проведення випробувань стабільності і встановлення терміну зберігання та повторного контролю здійснюється на лікарські засоби. На вироби медичного призначення та медичну техніку встановлюється гарантійний термін експлуатації. »При цьому в розділі 2 цих же Правил встановлено такі визначення терміну придатності і терміну зберігання:

«... термін придатності - дата, після закінчення якої лікарський засіб, виріб медичного призначення і медична техніка не підлягає застосуванню; термін зберігання - період часу, протягом якого лікарський засіб при належних умовах зберігання відповідає вимогам якості та безпечності лікарського засобу ... ».

З нормативної точки зору правильна інтерпретація цих термінів наведено в раніше згаданому ГОСТ Р 51074 [3]: «термін зберігання - це період, протягом якого продукт при дотриманні встановлених умов зберігання зберігає властивості, зазначені в нормативній документації». Закінчення строку зберігання не означає, що продукт не придатний для використання за призначенням. Виходить, що після закінчення терміну зберігання продукт може змінити свої властивості (мед - засахарітся, хліб - зачерствіти), але продукт можна вживати в їжу до закінчення терміну придатності, якщо такий є. У той час як «термін придатності - це період, після закінчення якого товар вважається непридатним для використання за призначенням». Умовно кажучи, такий продукт може завдати шкоди життю і здоров'ю споживача, тому продавати його заборонено законом. Особливо це відноситься до м'ясних, молочних продуктів і кондитерських виробів. Коли ж виробник вказує на товар термін зберігання, він попереджає, що протягом цього терміну продукт повністю зберігає смак, консистенцію, аромат і корисні якості. Однак якщо термін зберігання закінчився, це не означає, що харчовий продукт непридатний для споживання. Непоганий приклад - мед. Після закінчення терміну зберігання мед може потемніти або засахариться, проте він все ще буде безпечний і навіть корисний. А ось якщо закінчився термін придатності, то краще від такого ласощі утриматися. Інший приклад - виноградне вино. На пляшках з вином часто вказують «гарантований термін зберігання: 3 роки», а внизу напис: «Термін придатності необмежений». Тим самим виробник попереджає споживача про те, що через 3 роки смакові якості вина в цій пляшці можуть змінитися, однак вино ніколи не стане отрутою, воно просто буде «спати» і чекати свого зоряного часу.

Лікарські препарати для людини - не виноградне вино і не мед. Застосування лікарських засобів пов'язане з великою часткою ризику, і тут заплутування споживача в розмаїтті термінів неприпустимо. Це у кіборга з комп'ютерної гри три життя. У лікарського препарату «життя» буває тільки одна. Відповідно, для лікарського препарату не застосовується поняття «термін зберігання», так само як не застосовні поняття «гарантійний термін» і «термін служби», прийнятні для медичних виробів. Для лікарських препаратів ми повинні говорити виключно про термін придатності та дату закінчення терміну придатності.

Термін придатності vs. Термін реалізації

Всім відомо, що ліцензійні умови, належні практики GDP і GPP забороняють продаж прострочених лікарських препаратів. А у мене є ще один «простий» питання: чи може термін придатності бути дорівнює терміну реалізації? Іншими словами, коли аптека повинна зняти препарат з продажу - в момент настання дати закінчення терміну придатності або трохи раніше?

Природно, наносити термін реалізації на споживчу упаковку немає сенсу, це лише ще більше заплутає весь ланцюжок поставок і кінцевого споживача. Але задуматися над граничної датою реалізації препаратів з аптек все ж варто. Наприклад, можна ввести обмеження наступного характеру: «... Лікарський препарат може бути реалізований кінцевому споживачеві із залишковим терміном не менше 2-10% в залежності від терміну придатності і кількості доз в споживчій упаковці ...». Це дозволить завжди залишити якийсь розумний запас часу (від декількох днів до 2-3 місяців) до моменту закінчення терміну придатності для того, щоб споживачеві не доводилося з'їдати всю упаковку відразу ж, як тільки він принесе її додому.

І на закінчення, справедливості заради, хотів би повернутися до прийнятої в нашій батьківщині інтерпретації дати закінчення терміну придатності. Можливо, саме турбота про здоров'я споживача стала визначальною при трактуванні терміну придатності як «до першого числа зазначеного місяця». Адже кожного разу, кажучи про «першому числі», ми в запасі гарантовано маємо один місяць. Однак з іншого боку, якщо за результатами вивчення стабільності термін придатності встановлюється з запасом, як це прийнято у фармацевтичній галузі, то подібна норма тільки знижує конкурентоспроможність вітчизняних препаратів.

Ось і виходить, що життя складається з таких дрібниць, що часто не складається.

У правилах GMP є лише визначення термінів «номер серії» (англ. Batch number, lot number) і «термін придатності» (англ. Expiration date, expire date). У правилах GMP немає вимог до структури коду номера серії, немає правил обчислення строку придатності. Правила нанесення на маркування терміну придатності в світовій практиці регламентуються переважно галузевими нормативами, але, як правило, уніфікованими з іншими галузями. При цьому важливо розуміти різницю в термінах «термін придатності» і «термін зберігання»: термін зберігання встановлюється при вивченні стабільності [10], а термін придатності наноситься на споживчу упаковку. А ось кодування номера серії - це реалізація свободи вибору для кожного виробника лікарських препаратів, з однією лише умовою, що нумерація серій не повинна порушувати принципи простежуваності і приводити до плутанини.

[1] МУ 9467-015-05749470-98 «Графічне оформлення лікарських засобів. Загальні вимоги".

[10] Гармонізовані керівні вказівки ICH Q1A «Вивчення стабільності нових лікарських засобів»

* Унікальний [лат. unicus] - єдиний в своєму роді, відмінний від інших, винятковий, неповторний.

** Чи не поширюється на біологічні препарати, такі як вакцини, сироватки, токсини і алергени; лікарські препарати, одержувані з донорської крові та плазми, а також біотехнологічні препарати.