Причини моногенних захворювань
Причини моногенних захворювань. Етіологія моногенних хвороб.
Етіологічним фактором моногенних захворювань є мутації в одному або двох аллелях певного гена. Під мутацією в медичній генетиці розуміють будь-яка зміна структури ДН К, що призводить до виникнення клінічних симптомів, Мутації можуть виникати в смислових або в регуляторних ділянках гена і призводити до порушення процесів транскрипції або трансляції, що зумовлює зменшення або припинення синтезу білкового продукту або зміна його нормальної структури і властивостей. К. порушення процесу транскрипції приводять, перш за все, мутації в області промотора гена, в 5'-донорних і 3'-акцепторном сайтах інтрона, в кеп-сайті, а також в регуляторних областях і районах енхансером (негативний позиційний ефект). Описано ряд спадкових захворювань, обумовлених мутаціями в генах, які кодують фактори транскрипції.
Білкові продукти цих генів здатні з'єднуватися з регуляторними ділянками ДНК багатьох структурних генів, приводячи до активації або репресії процесів транскрипції. Тканеспеціфіческіе транскрипційні фактори беруть участь у процесах клітинного диференціювання, росту, міграції та апоптозу, отже, мутації в їх генах можуть порушувати ці процеси. У більшості випадків мутації, котрі припиняють транскрипцію гена, обумовлюють розвиток важких форм спадкових захворювань.
Причиною більшості моногенних хвороб людини є мутації в транскрібіруемих частинах гена; мутації в регуляторних областях обумовлюють не більше ніж 0,1% моногенних захворювань. Найчастіше ідентифікуються, так звані, точкові мутації, що представляють собою однонуклеотидні заміни і розподілі. У групі точкових мутацій найбільш поширені міссенс-мутації - однонуклеотидні заміни в кодує частини гена, що призводять до заміни однієї амінокислоти на іншу в поліпептидного ланцюга. Міссенс-мутації виявляються у 50% хворих з моногенними спадковими захворюваннями. В результаті цих мутацій довжина білка залишається незмінною, але його просторова конфігурація змінюється, внаслідок чого може порушуватися його функціонування, зокрема процеси взаємодії з активними центрами рецепторів клітин-мішеней, приєднання і каталіз речовин, та інші. Функціональна активність такого мутантного білка буде прямо залежати від значимості ділянки, в якому відбулася мутація, для реалізації нормальної функції білка.
При виникненні нонсенс-мутації також відбувається заміна одного нуклеотиду в молекулі ДНК, проте, на відміну від міссенс-мутації, в цьому випадку відбувається утворення терминирующего колона (стоп-кодону), який припиняє процес трансляції. Такий тип мутацій виявляється приблизно у 12,2% хворих. В цьому випадку синтезується укорочений білок із зміненими функціями. Нонсенс-мутації зазвичай призводять до вираженого фенотипу хвороби, проте тяжкість клінічних проявів залежить від локалізації точковой заміни: чим вона ближче до початку транскрипції, тим коротше білковий продукт гена і важчий перебіг хвороби. Такі укорочені бел ки, як правило, не здатні виконувати свої функції і швидко деградують.
Ще одним типом однонуклеотидних замін є мутації, що виникають на кордоні екзонів і інтронів, так звані сплайсінговие мутації, які виявляються у 9,5% хворих. При наявності таких мутацій порушується процесинг первинного РНК продукту, в результаті чого не відбувається вирізання певного інтрона або делегується суміжний з ним екзон.
Поряд з точковим мутаціями досить часто причиною спадкових захворювань людини є делеції і інсерцій сегмента ДНК розміром від одного нуклеотиду до субхромосомного сегмента. Вони виявляються у 16,5% і 6% хворих, відповідно. Описано захворювання, виникнення яких пов'язане з Інсерція транспозоноподобних мобільних елементів геному. Якщо кількість делетірованних або вставлених нуклеотидів не кратне трьом, рамка зчитування генетичного коду зсувається, що призводить до утворення білка, яка здатна нормально функціонувати,
Якщо нонсенс-мутації або мутації із зсувом рамки зчитування розташовані в 5'-області гена, то вони можуть призводити до припинення процесів транскрипції і відсутності білкового продукту гена. Такі мутації часто називають нульовими (null mutation).
При деяких спадкових моногенних захворюваннях роль етнологічного фактора відіграють інверсії. Наприклад, 45% випадків гемофілії А, найбільш поширеного захворювання з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування, зумовлене наявністю великої інверсії, захоплюючої 22-й інтрон і 1-22-й Екзони гена F8C (восьмого фактора згортання крові), розташованого в довгому плечі Х хромосомою (Xq28). Виникнення такої інверсії - результат незвичайної структури гена. Показано, що в ньому, локалізовані два додаткових гена, природа яких до теперішнього часу не розшифрована (феномен «гена в гені»). Один з цих генів (FSA) повністю розташований в 22-му интроне і транскрибується в напрямку від 3'-кінця до 5 '(тобто в протилежному традиційному напрямку транскрипції), а інший ген (FSB), може сягати від 22- го інтрони до 23-26-го екзонів (аллели гена варіабельні по протяжності) і транскрибується в традиційному напрямку.
Причиною виникнення інверсії в гені F8C є гомологічних рекомбінація між геном F8A і його копіями, які перебувають на відстані декількох сотень пар нуклеотидів. Схема виникнення такої мутації представлена на малюнку.
Ще один тип мутацій. успадкованих моногенно, - це Дуплікація певної ділянки хромосоми, що включає один або кілька структурних генів. Розрізняють тандемні і інвертовані дуплікації. Як правило, вони виникають в результаті нерівного кросинговеру гомологічних хроматид. Вважається, що підвищення частоти внутрігенних делеций або дуплікацій сприяє присутність в ДНК прямих і інвертованих повторів, шпилькових структур, квазіпаліндромних послідовностей, ділянок багатих CpG-острівцями і областей, насичених мобільними елементами генома. Наявність цих структур збільшує ризик виникнення негомологичной рекомбінації і «випетліванія» ДНК в процесі реплікації при порушенні спарювання батьківської і дочірньою ланцюгів.
В останні роки у людини описаний новий тип мутацій. поки не виявлений у жодного з живих організмів, так звані, динамічні мутації. Вони характеризуються збільшенням кількості тринуклеотидних повторів у регуляторній або транскрибируемой частинах гена. Число захворювань, при яких виявляється цей тип патологічної мутації, безперервно зростає. Більшість з них-це хвороби нервової системи. Необхідно відзначити, що в ряді випадків причиною виникнення спадкових захворювань може бути експансія більш протяжних ділянок ДНК, що містять не три, а 12 і більше нуклеотидних повторів в транскрибируемой частини гена. До теперішнього часу описано лише кілька захворювань, для яких характерний даний тип мутацій.
Показано, що для різних генів існують специфічні співвідношення частот зустрічальності тих чи інших типів мутацій. При деяких захворюваннях виявлені так звані «мажорні» мутації, які виявляються у більшості пацієнтів. Так, 60% випадків прогресуючої м'язової дистрофії Дюшенна обумовлено делеціями одного або декількох екзонів гена, причиною виникнення хореї Гентингтона є виключно експансія тринуклеотидних повторів в транслюється частини гена, при спінальної аміотрофії основний тип мутацій -делеціі 7-8-екзонів теломерной копії SMN-КНА. У більшості генів виявлені так звані «гарячі точки», - ділянки, в яких мутації виникають найбільш часто. Залежно від характеру порушення функцій білкового продукту гена, все мутації умовно можна розділити на кілька груп.
1. Мутації. призводять до втрати функції експрессіруемого геном продукту (loss-of-function). До цього типу належать усі мутації, що порушують процеси транскрипції або трансляції.
2. Мутації. призводять до появи нової функції білкового продукту гена (gain-of-function). Найбільш поширена мутація цього типу є збільшення кількості тринуклеотидних CAG-повторів, що кодують глутамин, в транскрибируемой частини гена. Синтезується білок виявляється подовженим і містить додатковий поли шахраями нову ділянку. Така зміна структури білка призводить до зміни його функції і утворенню токсичних продуктів, які порушують нормальні процеси функціонування клітин.
3. Мутації. призводять до виникнення домінантно-негативного ефекту (dominant negative effect), що полягає в тому, що білковий продукт мутантного алледя гена пригнічує дію продукту нормального алеля. Особливо часто цей ефект можна спостерігати в разі порушення функціонування гетеромерного білкових комплексів, що виникає при зміні білкової структури однієї з його поліпептидних ланцюгів.
4. Мутації. призводять до зміни «дози гена» (gene dosage effect). Такий феномен виникає, перш за все, при дуплікації або розподілі ділянки ДНК, що містить той чи інший ген.
Більш детально механізм виникнення мутацій і особливості їх фенотипічних проявів описуються в розділах, присвячених клініко-генетичними характеристиками викликаються цими мутаціями спадкових захворювань.