Питання безпеки використання кларитроміцину у дітей, # 06

Safety issues of using clarithromycin with children

Using of clarithromycin in pediatric practice was considered. Overall performance of the medication was presented, as well as recommendations on its use by children. Clarithromycin was stated to be characterized by high efficiency under many infectious diseases and have a favorable safety profile.

Антибіотик з групи макролідів кларитроміцин широко використовується в педіатричній практиці, оскільки має високу ефективність при багатьох інфекційних захворюваннях і має сприятливий профіль безпеки.

Загальна характеристика препарату

Кларитроміцин - напівсинтетичний препарат, що відноситься до 14-членних макролідів. Як і інші макроліди, кларитроміцин має високу активність відносно багатьох грампозитивних бактерій - Staphylococcus (метицилін-чутливих), Streptococcus (включаючи пневмококи), Enterococcus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. До кларитромицину чутливі деякі грамнегативні бактерії - Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (активність проти останнього мікроорганізму вище, ніж у інших макролідів). Кларитроміцин є одним з двох макролідів (поряд з азитроміцином), що володіють клінічно значущою активністю щодо Haemophilus influenzae. Як і інші макроліди, кларитроміцин має високу активність відносно атипових бактерій - Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia. Важливою особливістю кларитроміцину є висока активність відносно атипових мікобактерій (Mycobacterium avium complex). Також препарат активний відносно деяких анаеробних бактерій і токсоплазм [1-2]. Особливістю кларитроміцину є утворення в організмі активногометаболіту - 14-гідроксикларитроміцину (14-ГОКМ), який також має антибактеріальну активність. Відносно чутливих збудників у кларитроміцину і його активного метаболіту спостерігається адитивний або синергічний ефект. У зв'язку з цим ефект антибіотика in vivo може бути вище, ніж in vitro. Зокрема, активність самого кларитроміцину проти гемофільної палички in vitro невелика, проте вона посилюється in vivo за рахунок дії 14-ГОКМ [1-2].

Кларитроміцин надає переважно бактеріостатичну дію, але у високих дозах препарат може має бактерицидну дію на ряд збудників - S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila і M. avium. Крім основного антибактеріального ефекту, обумовленого порушенням синтезу білка на рибосомах бактерій, у кларитроміцину є виражені додаткові антимікробні властивості:

постантібіотіческій ефект відносно деяких збудників (S. pneumoniae, H. influenzae і M. catarrhalis) [1-2];
придушення факторів вірулентності Pseudomonas aeruginosa - кларитроміцин здатний пригнічувати у даного збудника рухову активність і здатність до формування біоплівок [3].

Кларитроміцин має цілу низку терапевтично вигідних неантібактеріальних ефектів - імуномодулюючою, протизапальною, мукорегуляторним, які мають важливе значення для лікування респіраторних захворювань, причому не тільки бактеріальної, але і вірусної етіології, а також захворювань неінфекційної природи.

В експериментальних дослідженнях було встановлено механізми неантібактеріальних ефектів кларитроміцину:

посилення фагоцитозу апоптотичних нейтрофілів альвеолярними макрофагами веде до запобігання виділення нейтрофільних протеаз і їх впливу на дихальні шляхи [4];
інгібування активації ядерного чинника транскрипції (NF-каппа-B) в мононуклеарних клітинах крові і клітинах легеневого епітелію супроводжується пригніченням вироблення прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа), інтерлейкінів ІЛ-6, ІЛ-8 та ін. [6 ];
придушення експресії генів, що кодують індуцібельная синтазу оксиду азоту (iNOS), веде до зниження утворення NO в епітелії дихальних шляхів і альвеолярних макрофагах [5];
зниження рівня ІЛ-4 з підвищенням співвідношення Т-хелперів 1-го і 2-го типу (Th1 / Th2) [7];
зниження впливу липополисахарида (бактеріального ендотоксину) на келихоподібних клітини епітелію дихальних шляхів веде до зменшення гіперсекреціїслизу [8];
гальмування гіперплазії келихоподібних клітин в дихальних шляхах, індукованої ІЛ-13, також веде до зменшення гіперсекреціїслизу [9].

Фармакокінетика кларитроміцину добре вивчена. Біодоступність препарату при пероральному прийомі становить 52-55%, при цьому їжа не знижує цей показник. Максимальна концентрація препарату в крові після прийому всередину спостерігається в середньому через 2-3 години. Кларитроміцин активно метаболізується в печінці за участю цитохрому P450 з утворенням різних метаболітів, перш за все 14-ГОКМ. Зв'язування препарату з білками плазми становить від 42% до 70%, що залежить від концентрації в крові. Кларитроміцин і 14-ГОКМ створюють високі концентрації в різних органах, тканинах і біологічних рідинах, в тому числі в назальному секреті, мигдалинах, рідині середнього вуха, легеневої тканини, мокротинні. Високі концентрації препарату і його активного метаболіту спостерігаються в фагоцитах [1-2]. Важливі дані були отримані при дослідженні внутрілегочной фармакокінетики кларитроміцину в порівнянні з азитроміцином, ципрофлоксацином і цефуроксиму у 68 добровольців. Через 6 годин після одноразового прийому стандартної дози препаратів (500 мг для кожного) у кларитроміцину і 14-ГОКМ відзначалися дуже високі концентрації в альвеолярних клітинах (азитроміцин був виявлений в них тільки через 12 годин). При цьому високі концентрації кларитроміцину та 14-ГОКМ зберігалися і в сироватці крові (в сумі вони перевищували концентрації всіх інших антибіотиків). Крім того, кларитроміцин був єдиним антибіотиком, виявленим в рідини, що вистилає легеневий епітелій [10]. Період напіввиведення кларитроміцину становить від 3 до 8 годин, що залежить від дози. Від 20% до 40% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді, 10-15% - у вигляді метаболітів. Близько 40% препарату виводиться зі стільцем [1-2].

профіль безпеки

Безпека лікарських препаратів має особливе значення в педіатрії, оскільки у дітей можливий розвиток небажаних реакцій, невластивих для пацієнтів в дорослому віці. Макроліди відносяться до числа найбільш безпечних антибактеріальних препаратів. Вони вкрай рідко викликають важкі небажані реакції [1, 15].

Безпека кларитроміцину, в тому числі в педіатричній практиці, добре вивчена в численних клінічних дослідженнях. У дітей найчастіше відзначаються небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота і блювота, болі в животі) - їх частота близько 15%, а також головні болі - їх частота близько 1,6%. Також при використанні кларитроміцину може відзначатися підвищення рівня трансаміназ. Решта реакції зустрічалися в одиничних випадках. Небажані реакції при застосуванні препарату зазвичай носять легкий нетривалий характер і рідко вимагають відміни препарату [1-2].

Дані наукової літератури свідчать про те, що макролідні антибіотики рідко викликають алергічні реакції [1, 16]. Встановлено, що в реальній клінічній практиці алергія на макроліди зустрічаються значно рідше, ніж алергія на пеніциліни [17].

Особливим питанням безпеки макролідів є їх гепатотоксичність, оскільки в науковій літературі описані випадки серйозного ураження печінки при їх використанні [1]. У недавньому огляді наукової літератури були проаналізовані дані про безпеку різних антибіотиків для печінки. Встановлено, що гепатотоксичні реакції при використанні фторхінолонів, тетрациклінів, макролідів і пеніциліну спостерігаються значно рідше, ніж при використанні амоксициліну / клавуланату, ко-тримоксазол, сульфаніламідів, препаратів для лікування туберкульозу. Зокрема, частота небажаних ефектів з боку печінки при використанні еритроміцину та кларитроміцину становить менше 4 випадків на 100 тис. Призначень, що менше середньої частоти гепатотоксичних реакцій на антибактеріальні препарати в цілому. При цьому зазначено, що гепатотоксичність антибіотиків зазвичай проявляється при тривалому курсі застосування, використання високих доз препарату, у літніх людей, у пацієнтів з вихідною патологією печінки, при одночасному застосуванні гепатотоксичних лікарських засобів і алкоголю [19].

При використанні кларитроміцину необхідно враховувати, що препарат інгібує цитохром P450, який бере участь у метаболізмі багатьох лікарських засобів. При одночасному використанні з такими засобами може підвищуватися їх концентрація в крові і виникати ризик токсичного ефекту, а також знижуватися ефективність кларитроміцину [1-2]. Необхідно відзначити, що частота і вираженість лікарських взаємодій при використанні кларитроміцину нижче, ніж при використанні еритроміцину [20].

Таким чином, більше 20-річний досвід використання кларитроміцину (Клацід®) в клінічній практиці і, зокрема, в педіатрії свідчить про високу ефективність та безпечність препарату.

Н. А. Геппе, доктор медичних наук, професор
І. А. Дронов, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МінздравсоцразвітіяУкаіни, Київ

Питання безпеки використання кларитроміцину у дітей, # 06

Загальна характеристика препарату

Рекомендації щодо застосування в педіатрії

профіль безпеки

Cookie на сайті