Перфорин-гранзімовий механізм

Перфорин-гранзімовий механізм. Гіперчутливість уповільненого типу

Диференційовані ЦТЛ містять цитоплазматичні гранули, до складу яких входить білок перфорин, і ферменти - серинові протеази, так звані гранзіми. При розпізнаванні клітини-мішені гранули направляються до місця клітинного контакту (імунологічного синапсу) і вивільняють перфорин - білок, який утворює пори в мембрані. Гранзіми через утворені перфоріном пори надходять в клітину-мішень і, індукуючи каспаз, запускають апоптоз (детально цей процес описаний в главі 6). ЦТЛ при цьому залишаються неушкодженими, оскільки вони володіють резистентністю до власного перфоріном. Така несприйнятливість формується за рахунок молекули катепсина В, локалізованого на мембрані ЦТЛ, і білка cFLIP, ингибирующего каспазу-8.

Виявлено ряд вроджених захворювань. обумовлених дефектом ЦТЛ. Мутація гена перфорина призводить до розвитку сімейного гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, при якому органи інфільтрованной макрофагами, фагоцитовані ЦТЛ і не здатними зруйнувати інфіковані вірусом клітини.
Порушення експресії FasL викликає розвиток аутоімунного лімфопроліферативного синдрому 2-го типу, при якому спостерігають надлишкову проліферацію лімфоцитів.

Гіперчутливість уповільненого типу

Гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) відносять до клітинно-опосередкованим еффекторним механізмам адаптивного імунітету. Ця реакція розвивається у відповідь на повторне введення антигену і проявляється локальної запальної реакцією, в основі якої лежить активація Thl-клітин і макрофагів.

У першій (сенсибилизирующей, або індуктивної) фазі антиген (або гаптен, пов'язаний з білком) поглинається клітинами Лангерганса, які потім мігрують в Т-залежні зони регіонарного лімфатичного вузла. Ці клітини представляють процессірованной антиген CD4 + Т-лімфоцитів (ThO). В результаті клітинного імунної відповіді з'являються ефекторні клітини ТИ і CD4 + Т-клітини пам'яті.
Диференціювання Thl-лімфоцитів забезпечують ІЛ-12, ІФН-у. ІЛ-12 продукують ДК, макрофаги, а ІФН-у - ЦТЛ і NK-клітини.

У ефекторних фазі Thl-клітини активують макрофаги двома способами:
• через контактне взаємодія молекул CD40L на Thl-лімфоцит і CD40 на макрофаге;
• через цітокііовое взаємодія з ІФН-у.

Thl-клітини індукують активацію макрофагів, проявляющувося в:
• посилення експресії Fc-рецепторів, що пов'язують комплекс «антиген-антитіло»;
• активації НАДФН-оксидазної системи ферментів, що генерує активні форми кисню;
• індукції активності NO-синтази, що викликає утворення оксиду азоту, який бере участь у внутрішньоклітинної цитотоксичности;
• стимуляції синтезу ліпідних медіаторів запалення: лейкотрієнів, простагландинів;
• посилення експресії молекул МНС-Н і костімулірующіх молекул CD80, що активує антігенпрезентірующіх функцію макрофагів. Також збільшується експресія молекул адгезії ICAM-1 і LFA-3;
• індукції синтезу прозапальних цитокінів, в першу чергу ФНО-сс і ІЛ-1, потім чинників зростання (ТФР-р) та факторів, що стимулюють ангіогенез. Така реакція Манту на туберкулін розвивається через 48-72 год, характеризується ущільненням тканин, еритемою, наявністю інфільтратів фагоцитів і лімфоцитів.

При хронічних інфекційних захворюваннях. викликаних внутрішньоклітинними патогенами, що не зруйнованими в макрофагах (М tuberculosis, L. donovani і ін.), сенсибілізованілімфоцити постійно секретують цитокіни. В результаті накопичуються активовані макрофаги, що диференціюються в епітеліоїдних і гігантські клітини Лангерганса. Разом з проліферуючими лімфоцитами і фібробластами ці макрофаги утворюють хронічну гранульому, що обмежує вогнище персистуюча-рующей інфекції. Формування гранульом відбувається і при відсутності інфекції, наприклад при ГЗТ, викликаної цирконієм, берилієм, силікатами, поруч корпускулярних антигенів, що не руйнуються в макрофагах, а також при саркоїдозі. У таких гранулемах відсутні лімфоцити.