Папіломавірусна інфекція сьогодні клінічне різноманітність, лікування і профілактика, # 10

Папіломавіруси відносяться до сімейства Papovaviridae і протягом багатьох тисяч років паразитують на людях. Це дрібні безоболочечние 20-гранні ДНК-віруси, які вражають епітеліальні клітини різних анатомічних зон. Віруси папіломи людини (ВПЛ) класифікуються на п'ять еволюційних груп: альфа, бета, гамма, мю і ню. Представники групи альфа вражають генітальний тракт, а решта тільки шкіру. Діаметр вірусу 55 нм, геном ВПЛ представлений довгою двуспиральной циркулярної ДНК з розміром 8 тисяч пар основ. Залежно від часу експресії гени ВПЛ поділяються на ранні і пізні, відповідно вони кодують ранні Е1-Е7 і пізні L1- і L2-протеїни.

Оцінити поширеність папіломавірусної інфекції (ПВІ) серед населення дуже важко. Передбачається, що генітальні бородавки зустрічаються приблизно у 1% сексуально-активного населення, у 5-40% інфекція протікає субклінічні або безсимптомно. У вагітних жінок частота виявлення всіх типів ВПЛ становить 30-65%, а типів високого онкогенного ризику - 20-30% [1].

З урахуванням тропізму ВПЛ поділяють на мукотропние і дермотропні. Залежно від канцерогенності відомі папіломавіруси можна умовно розбити на три основні групи: неонкогенні (ВПЛ 1, 2, 3, 5, 10, 63), низького онкогенного ризику (в основному ВПЛ 6, 11, 42, 43, 44), високого онкогенного ризику (ВПЛ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 і 68). Відмінності в онкогенних властивості ВПЛ пов'язані зі здатністю певних типів вірусів визначати число мітозів в уражених клітинах.

Для вірусу папіломи людини характерний широкий спектр епітеліальних проліферативних пошкоджень. Гіперплазія і гіперкератоз як основні патоморфологічні і клінічні прояви шкірної інфекції, викликаної ВПЛ, а також широту і глибина уражень залежать від типу вірусу. ВПЛ 1-го, 2-го, 4-го і 63-го типу може бути причиною вульгарних і підошовних бородавок. Плоскі бородавки можуть бути викликані 3-м, 10-м, 28-м, 41-м, 49-м і 75-м типами ВПЛ. Серед дерматотропнимі вірусів виділена підгрупа вірусів, асоційованих з верруціформной епідермодісплазія і актініческого кератома: типи 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19-25, 36, 46 і 47. ВПЛ 5-го і 8-го типів індентіфіціровать як причина розвитку плоскоклітинної карциноми у хворих верруціформной епідермодісплазія [6, 7]. У пацієнтів, які страждають рецидивуючим респіраторним папіломатозом, частіше виявляють ВПЛ 6-го і / або 11-го типу.

Тривалий латентний період інфекції, розвиток раку лише у деяких інфікованих ПВІ дають підставу вважати, що крім персистенції генома ВПЛ необхідним для розвитку раку умовою є порушення структури і функції клітинних генів. Як ініціюючого фактора виступають мутації в різних ділянках гена Е1-Е2, який в нормі відповідає за епісомальной статус ДНК ВПЛ. В результаті пошкодження Е1 відбувається інтеграція геному ВПЛ в хромосоми клітки господаря. Оскільки Е1-Е2 регулюють і контролюють вірусну транскрипцію, їх руйнування закінчується неконтрольованої експресією генів Е6-Е7, які безпосередньо запускають процеси пухлинної трансформації. Онкогенні властивості продуктів Е6-Е7 обумовлені їх здатністю утворювати комплекси з білками р53 (для Е6) і рRB (для Е7). При зміні нормальних функцій р53 клітина, яка повинна була загинути, починає безконтрольно ділитися, утворюючи пухлиноподібні зростання. У патогенезі канцерогенезу має місце супресія місцевого імунітету, обумовлена ​​синтезом вірусного онкобелка Е7. Білок Е7 нейтралізує противірусну і протипухлинну активність інтерферону альфа-2 за рахунок його здатності вибірково блокувати більшість генів, індукованих інтерфероном, зводячи нанівець всі зусилля интерферонотерапии. Також білок Е7 пригнічує експресію генів основного комплексу гістосумісності, ускладнюючи розпізнавання пухлинних клітин імунною системою господаря. Біологічні властивості та молекулярна структура ВПЛ-білків вивчені досить повно, проте, конкретні шляхи реалізації канцерогенного ефекту вірусу вимагають подальшого уточнення. У пацієнтів, інфікованих найбільш агресивними варіантами ВПЛ, а також мають генетичні, гормональні, імунні та інші кофактор, ПВІ буде розвиватися до передракових станів і може прогресувати в рак.

Інкубаційний період ПВІ коливається від 1 до 12 місяців (в середньому 3 місяці). Клінічні прояви ПВІ геніталій можуть бути різними: гострі кондиломи, папіломи з екзофітним зростанням, плоскі папіломи. Кондиломи являють собою бородавчасті піднесення, які можуть бути одиничними, але частіше множинними, що злилися в групи і нагадують цвітну капусту або півнячі гребені. Їх поверхня покрита багатошаровим плоским епітелієм, нерідко з зроговінням. Особливо швидке зростання гострих кондилом спостерігається при вагітності, у підлітків і у ВІЛ-інфікованих індивідів (розвиток гігантської пухлини Бушко-Левенштейна). Цілком природно, що епідемія ВПЛ-інфекції у дорослих не могла не відбитися на збільшенні показників захворюваності аногенітальними бородавками серед дітей. Дані сучасних методів показали, що Папіломовірусні поразки у дітей пов'язані з тими ж типами ВПЛ, що і у дорослих, але в силу фізіологічних особливостей і незрілості захисних механізмів діти і підлітки більш уразливі, ніж дорослі.

Субклінічні форми представлені інтраепітеліальних папіломами з ендофітний зростанням. Папіломи шийки матки зазвичай бувають плоскими або інтраепітеліальних ( «атиповими»). Виявляються за допомогою кольпоскопії, цитологічного і гістологічного досліджень. Тяжкість перебігу і швидкість регресії визначається типом ВПЛ.

Однак аногенітальні бородавки утворюють тільки вершину айсберга під назвою «ВПЛ-інфекція». Більшість клінічних випадків представлено пацієнтками з латентною формою ВПЛ-інфекції, у яких ВПЛ часто випадково діагностується при проведенні ПЛР-діагностики або онкоцітологіческое дослідженні зіскрібка з цервікального каналу (ознаки койлоцітіческой атипии).

При проходженні через інфіковані родові шляхи можливе зараження ПВІ дитини з розвитком ювенільного рецидивуючого респіраторного папіломатозу. Клінічна картина респіраторного папіломатозу складається з порушення голосу і дихання. Найбільш часто при ураженні гортані в області коміссури і передніх відділів голосових складок розвивається захриплість, аж до повної його втрати. У міру звуження просвіту гортані папіломами розвивається стеноз, можлива смерть від асфіксії. Патологічний процес в дитячому віці носить активний характер, для нього характерні поширеність і частота рецидивування, в зв'язку з чим діти піддаються багаторазовим хірургічних втручань з метою видалення папілом. Багаторазова повторна ексцизія ларингеальна пухлин призводить до розвитку рубцевих ускладнень, необхідності трахеостомії, до втрати здатності говорити, збільшенню хронічної респіраторної гіпоксемії. При прогресуванні і поширенні пухлини в дистальні дихальні шляхи захворювання часто закінчується фатальним результатом.

Клінічна діагностика гострих кондилом і папілом зазвичай не викликає труднощів, якщо це не рання стадія захворювання, коли утворення малих розмірів, або не "атипова» форма ПВІ. Але навіть при не викликає сумніву клініці ВПЛ-інфекцію необхідно підтверджувати лабораторно. Основним методом діагностики є цитологічний. Виявлення койлоцітов, трансепітеліальном лимфоцитарной інфільтрації і базально-клітинної гіперплазії в біоптаті вважається підтвердженням ПВІ геніталій. Широко використовується визначення ДНК 12 типів ВПЛ високого онкогенного ризику методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) в реальному часі (типи ВПЛ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) в соскобе цервікального каналу, уретри або в сечі. Впроваджується в практику метод ампліфікації нуклеїнових кислот (МАНК). Серологічним методом діагностики є виявлення антитіл проти вірусоспеціфічних протеїнів Е2, Е6 і Е7, наявність яких є маркером поточної інфекції. Для цього використовується ЕLISA - тест з високоочищеними рекомбінантними протеїнами Е6 і Е7. Зниження концентрації цих антитіл є показником успішно проведеної терапії ПВІ і цервікальних неоплазій.

Встановлено, що регресія ВПЛ-обумовлених пошкоджень безпосередньо залежить від стану Т-клітинного імунітету і нейтралізуючі антитіла блокують поширення вірусної інфекції. І хоча часто ВПЛ-обумовлені освіти самостійно піддаються регресії, у багатьох, особливо у осіб з імунодефіцитами, ПВІ набуває персистирующий характер і здатна до реінфекції. Резистентність ВПЛ до лікування пов'язана з особливістю будови вірусу, що дозволяє тривалий час персистувати в організмі, посилюючи вже наявний вторинний імунодефіцит. Складний цикл внутрішньоядерній реплікації, можливість існування інфекції в епісомальной і інтегрованої формах, труднощі вивчення патогенезу вірусу на біологічних моделях обумовлюють відсутність патогенетичної терапії ПВІ на сьогоднішній день [11].

Адекватна імунотерапія сприяє придушення активності ВПЛ, знижуючи частоту рецидивів, і його елімінації. Серед інших добре вивчених препаратів, що застосовуються в комплексному лікуванні ПВІ, в клінічній практиці використовуються інтерферон альфа-2, 5% Іміквімод, інозин пранобекс, індол-3-карбінол (Індінол, Промісан). Рекомендується внутріочаговое введення інтерферонів, особливо в разі імунодефіциту, або системне призначення протягом 4 тижнів. Клінічні дані свідчать про високу ефективність поєднання лазерної терапії з локальним застосуванням інтерферонів або індукторів інтерферону. Так, застосування СО2-лазерного висічення аногенітальних гострих кондилом у дітей є безпечним, щодо атравматично і ефективним методом лікування [15]. Для лікування вагітних рекомендують фізичні деструктивні методи: СО2-лазер, радіоножем, кріотерапія.

Е. І. Касіхіна, кандидат медичних наук, доцент