Нестаріюча »нобелівська премія в 2018 році відзначені роботи по теломерам і теломерази

Давно відмічено, що старіння клітини супроводжується укорочуванням теломер. І, навпаки, в клітинах з високою активністю теломерази, добудовувати теломери, довжина останніх залишається незмінною, і старіння не настає. Це, до речі, відноситься і до «вічно молодим» раковим клітинам, в яких механізм природного обмеження зростання не діє. (А для деяких спадкових захворювань характерна дефектна теломераза, що призводить до передчасного клітинному старіння.) Присудження за роботи в цій галузі Нобелівської премії є визнанням фундаментального значення цих механізмів в живій клітині і величезного прикладного потенціалу, закладеного в зазначених роботах.

Таємнича теломера

Пізніше, в 1950-х, коли вже було в загальних рисах зрозуміло, як копіюються гени, виникла інша проблема. При розподілі клітини підставу за підставою дублюється і вся клітинна ДНК, - за допомогою ферментів ДНК-полімерази. Однак для однієї з комплементарних ланцюгів виникає проблема: самий кінець молекули не може бути скопійований (справа тут в «посадковому» сайті ДНК-полімерази). Внаслідок цього, хромосома повинна зменшуватися при кожному діленні клітини, - хоча насправді цього не відбувається (на малюнку: 1).

І та, і інша проблема були згодом вирішені, за що в цьому році і вручають премію.

ДНК теломер захищає хромосоми

Ще на початку своєї наукової кар'єри Елізабет Блекберн займалася картированием послідовностей ДНК на прикладі одноклітинного жгутикового організму тетрахімени (Tetrahymena). На кінцях хромосоми вона виявила повторювані послідовності ДНК виду CCCCAA, функція яких була на той момент абсолютно невідома. У той же час Джек Шостак виявив, що лінійні молекули ДНК (щось на зразок мініхромосоми), введені в клітку дріжджів, дуже швидко деградують.

Фермент, синтезує теломери

У 1980-х аспірантка Керол Грейдер працювала під керівництвом Елізабет Блекберн; вони почали вивчення синтезу теломер, за який повинен був відповідати невідомий на ту пору фермент. У переддень Різдва 1984 року Грейдер зареєструвала шукану активність в клітинному екстракті. Грейдер і Блекберн виділили і очистили фермент під назвою теломераза. і показали, що в його склад входить не тільки білок, але і РНК (на малюнку: 3). Молекула РНК містить «ту саму» послідовність CCCCAA, яка у ролі «шаблону» для добудови теломер, в той час як ферментативна активність (типу зворотної транскриптази) належить білкової частини ферменту. Теломераза «нарощує» ДНК теломери, забезпечуючи «посадочне місце» для ДНК-полімерази, достатню для копіювання хромосоми без «крайових ефектів» (тобто, без втрат генетичної інформації).

Теломераза відстрочує старіння клітини

Вчені почали активно займатися дослідженням ролі теломер в клітці. Лабораторія Шостака встановила, що дріжджова культура з мутацією, що приводить до поступового укорочення теломер, розвивається дуже повільно і, врешті-решт, взагалі припиняє ріст. Співробітники Блекберн показали, що в тетрахімене з мутацією в РНК теломерази спостерігається в точності такий же ефект, який можна охарактеризувати фразою «передчасне старіння». (У порівнянні з цими прикладами, «нормальна» теломераза запобігає укорочення теломер і затримує настання старості.) Пізніше в групі Грейдер відкрили, що ті ж механізми працюють і в клітинах людини. Численні роботи в цій області допомогли встановити, що теломера координує навколо своєї ДНК білкові частинки, що утворюють захисний «ковпачок» для кінчиків молекули ДНК.

Частини головоломки: старіння, рак і стовбурові клітини

Описані відкриття мали найсильніший резонанс в науковому співтоваристві. Багато вчених заявляли, що укорочення теломер є універсальним механізмом не тільки клітинного старіння, а й старості всього організму в цілому. Однак з часом стало зрозуміло, що тіломірна теорія не є горезвісним «молодильні яблуком», оскільки процес старіння насправді надзвичайно складний і багатосторонній, і не зводиться виключно до «підрізання» теломер. Інтенсивні дослідження в цій області тривають і сьогодні.

Більшість клітин ділиться не так вже й часто, так що їх хромосоми не перебувають в зоні ризику надмірного скорочення і, в общем-то, не вимагають високої теломеразной активності. Інша справа - ракові клітини: вони мають здатність ділитися безконтрольно і нескінченно, як би не знаючи про біди з укорочуванням теломер. Виявилося, що в пухлинних клітинах дуже висока активність теломерази, що і захищає їх від подібного скорочення і надає потенціал до необмеженого поділу і росту. В даний час існує підхід до лікування раку, який використовує концепцію придушення теломеразной активності в ракових клітинах, що призвело б до природного зникнення крапок безконтрольного розподілу. Деякі засоби з антітеломеразним дією вже проходять клінічні випробування.

Ряд спадкових захворювань характеризується зниженою теломеразной активністю, - наприклад, апластична анемія, при якій через низького темпу поділу стовбурових клітин в кістковому мозку розвивається анемія. До цієї ж групи належить ряд захворювань шкіри і легенів.

Відкриття, зроблені Блекберн, Грейдер і Шостаком, відкрили новий вимір в розумінні клітинних механізмів, і, безсумнівно, мають велике практичне застосування - хоча б в лікуванні перерахованих захворювань, а може бути (коли-небудь) - і в набутті якщо не вічною, то хоча б більш тривалого життя.