Нейролептичні екстрапірамідні синдроми

Екстрапірамідні синдроми - група рухових порушень, що виникають в результаті пошкодження базальних гангліїв і підкоркових таламических зв'язків. Деякі епідеміологічні дослідження показали, що одну третину всіх випадків паркінсонізму можна пояснити використанням лікарських препаратів. Дискінезії часто викликаються лікарськими речовинами, що змінюють активність дофамінергічних систем: дофаміноміметіческімі засобами (насамперед препаратами леводопи) або блокаторами дофамінових рецепторів, в першу чергу нейролептиками.
Нейролептики можуть викликати практично весь спектр екстрапірамідних розладів: паркінсонізм, дистонія, тремор, хорею, акатизія, тики, міоклонію, стереотипії. У більшості випадків екстрапірамідні синдроми, що виникли на тлі прийому того чи іншого препарату, після його скасування поступово регресують. Але деякі різновиди нейролептических дискинезий і дистоний носять стійкий характер і персистируют навіть після скасування викликав їх препарату. Імовірність розвитку ятрогенних екстрапірамідних симптомів залежить від фармакологічних властивостей нейролептика, його дози і схеми прийому, а також індивідуальної чутливості хворого.

Патогенез нейролептических екстрапірамідних розладів
Патогенез екстрапірамідних нейролептических ускладнень до теперішнього часу не ясний як щодо ранніх, так і пізніх синдромів. Поява гіперкінезу при застосуванні нейролептиків, блокуючих D2-рецептори, дозволяє говорити про пригнічення дофаминергической передачі. Крім того, у відповідь на блокаду рецепторів компенсаторно посилюється синтез і вивільнення дофаміну, який активує незаблоковані D1- або гіперчутливі D2-рецептори. Посилення вивільнення дофаміну може бути пов'язано і з блокадою пресинаптичних D2-рецепторів. Одна з найважливіших ролей в патогенезі екстрапірамідних синдромів належить глутаматергіческой системі. Блокада дофамінових рецепторів, які регулюють активність глутаматергіческіх кортікостріарних терміналі, підсилює вивільнення глутамату, який надає ексайтотоксіческое дію на ГАМК-ергічні нейрони. Шкідлива дія надає і надлишкова активність глутаматергіческіх субталамічного нейронів. Розвивається дисбаланс в нейротрансмітерної системі і активуються процеси окисного стресу. Нейролептики, завдяки своїй ліпофільності, здатні вбудовуватися в клітинні мембрани і порушувати енергетичний метаболізм нейронів.
Екстрапірамідні синдроми, викликані нейролептиками, блокаторами D2- рецепторів, прийнято ділити на дві великі групи: ранні та пізні.
Ранні виникають протягом перших днів або тижнів після початку прийому нейролептика або на тлі збільшення його дози, вони звичайно регресують після відміни препарату або при переведенні хворого на атиповий нейролептик.
Пізні виникають внаслідок тривалого (протягом декількох місяців або років) прийому нейролептика, іноді незабаром після його скасування, мають стійкий або навіть необоротний характер.Ранніе екстрапірамідні синдроми можуть виявлятися гострою дистонією, гострої Акатизія, паркінсонізмом, раннім тремором, злоякісного нейролептичного синдрому. Клінічними проявами пізніх екстрапірамідних синдромів можуть бути пізня дискінезія (букко-лінгво-мастікаторний синдром), дистонія, акатизія, тремор, міоклонія, тики, паркінсонізм. Різноманітність клінічних проявів і перебігу екстрапірамідних нейролептических синдромів викликає труднощі їх діагностики та терапії, особливо у хворих психіатричних клінік, коли в силу гостроти протікає ендогенного захворювання немає можливості скасувати типовий нейролептик або знизити його дозу, а також призначити атиповий нейролептик, що володіє меншою антипсихотической активністю. У цій ситуації зазвичай застосовуються в якості коректорів холінолітики часом неефективні, а в ряді випадків вони навіть посилюють прояви нейролептических синдромів, викликають побічні ефекти і призводять до наростання когнітивних порушень. Крім того, холінолітики зменшують антипсихотичний ефект нейролептиків, що вимагає призначення більш високих доз останніх. Таким чином, замикається порочне коло.

Нейролептичний паркінсонізм є одним з найбільш частих варіантів вторинного паркінсонізму. Його поширеність особливо висока серед пацієнтів психіатричних клінік. Це найбільш часте ускладнення, що зустрічається у 15-60% пацієнтів, що приймають нейролептики.
Нейролептичний паркінсонізм - синдром, обумовлений блокадою постсінаптічекіх дофамінових рецепторів і виникають нейрохимическим дисбалансом у вигляді збільшення глутамата, ацетилхоліну і зниження дофаміну; він проявляється гипокинезией і ригідністю, які часто супроводжуються тремором спокою і постуральними розладами.
Клінічна картина нейролептического паркінсонізму в даному дослідженні характеризувалася підгострим або гострим розвитком з появою симптомів через кілька днів, тижнів, рідше - місяців після початку терапії; а також симметричностью акінетіко-ригідного синдрому. Класичний тремор спокою (по типу "скочування пігулок") зустрічався порівняно рідко. Найбільш характерним був грубий Постуральний-кінетичний тремор з частотою 5-8 Гц, який залучав кінцівки, нижню щелепу, губи, язик. Зустрічався тремор, що охоплює тільки пероральна область і нагадує жують руху у кролика ( "синдром кролика"). Постуральная нестійкість зустрічалася рідко, однак у 2/3 пацієнтів виявлялися ті чи інші порушення ходи. У той же час, типові для ідіопатичного паркінсонізму застигання, шаркающая, семенящая хода, труднощі ініціації ходьби для пацієнтів з нейролептическим паркінсонізмом були не характерні. Як правило, паркінсонізм поєднувався з іншими нейролептическими дискинезиями, з вегетативними, сердечно¬сосудістимі розладами. Ступінь вираженості паркінсонізму залежала від дози нейролептика і тривалості нейролептической терапії. Після скасування нейролептика або зниженні його дози симптоми паркінсонізму, як правило, регрессировали.
До факторів ризику розвитку нейролептичного паркінсонізму ставилися літній вік, жіноча стать, сімейний анамнез хвороби Паркінсона, попередні моторні порушення (дистонії, дискінезії); а також ранній вік початку шизофренії, когнітивні порушення, важка деменція.
Підходи до корекції нейролептического паркінсонізму
1. Скасування типового нейролептика або зниження його дози.
2. Переведення хворого на атиповий нейролептик.
3. Призначення амантадина сульфату (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 рази на добу (150 мг) з подальшим збільшенням дози через 1 тиждень до 1 таб. 3 рази на день (300 мг). При зберігаються нейролептических ускладненнях - збільшення добової дози ПК-Мерц до 6 таб. на добу (600 мг).
4. Призначення холінолітики. Тригексифенідил - 6 мг / добу, біпериден - 6 мг / добу в табл. або 5 мл в / м.
5. Призначення вітаміну В6.
Як правило, препарати леводопи неефективні при лікуванні нейролептического паркінсонізму.

Дистонія - синдром, який характеризується мимовільними повільними (тонічними) або повторюваними швидкими (клонико-тонічними) рухами, що викликають обертання, згинання або розгинання тулуба і кінцівок з формуванням патологічних поз. За поширеністю гіперкінезу виділяють фокальні, сегментарні, мультифокальні, генералізовані дистонії.
Гостра дистонія - найбільш раннє екстрапірамідні ускладнення нейролептической терапії, що виникає у 2-5% хворих.
В даному дослідженні вона, як правило, розвивалася протягом перших 5 днів після початку прийому нейролептика або збільшення його дози, причому, гіперкінез виникав в перші 2 дні ( "синдром 48 годин"). Іноді гостра дистонія розвивалася в зв'язку зі скасуванням холинолитического коректора або перемиканням з перорального введення нейролептика на парентеральне. Гостра дистонія виникала при прийомі препарату в середній добовій терапевтичній дозі. Препарати-депо, що вводяться внутрішньом'язово, значно частіше викликали дане ускладнення, ніж пероральні засоби.
До факторів ризику розвитку гострої дистонії ставилися молодий вік (у віці до 30 років), чоловіча стать, наявність гострих дистонії в анамнезі, алкоголізм, органічне ураження головного мозку, гіпокальціємія.
Клінічна картина гострої дистонії характеризувалася раптовим початком з розвитком дистонічних спазмів м'язів голови і шиї. Несподівано виникали тризм або форсоване відкривання рота, випинання мови, насильницькі гримаси, кривошия з поворотом або закидання голови назад, стридор. У ряду хворих відзначалися окулогірні кризи, які проявляються насильницьким співдружніх відведенням очних яблук, яке триває від декількох хвилин до декількох годин. У деяких пацієнтів відзначалися блефароспазм або розширення очних щілин (феномен "витріщених очей"). При залученні туловищной мускулатури розвивалися опистотонус, поперековий гіперлордоз, сколіоз. У деяких випадках спостерігався синдром "Пізанської вежі", що характеризується тонической латерофлексія тулуба.
Підходи до корекції нейролептической гострої дистонії
1. Скасування типового нейролептика або зниження його дози
2. Переведення хворого на атиповий нейролептик
3. Призначення амантадина сульфату (ПК-Мерц). ПК-Мерц в / в крапельно 500 мл (200 мг) зі швидкістю 50 кап / хв 1 раз на добу протягом 5 днів, з подальшим переходом на прийом таблеток 3 рази на добу (300 мг) протягом 1 місяця. При поверненні ранніх ускладнень нейролептической терапії - тривалий прийом 3 таб. на добу (300 мг).
4. Призначення холінолітики. Тригексифенідил - 6 мг / добу, біпериден - 6 мг / добу в табл. або 5 мл в / м.
5. Призначення вітаміну В6.
6. Призначення бензодіазепінів. Діазепам 15-30 мг / сут в табл. або 5-10 мг в / м, в / в.

Акатизия - стан, що характеризується непереборної потребою рухатися для зменшення нестерпного почуття внутрішнього неспокою і дискомфорту. Гостра акатизия виникає у 10-75% (з середньою частотою близько 20%) хворих, які приймають нейролептики, як правило, протягом першого тижня після початку прийому препарату або збільшення його дози [24, 25].
Виділяють гостру і пізню акатизія.
Гостра акатизия виникає у 3-50% хворих протягом першого тижня після початку прийому нейролептика або збільшення його дози. Гостра акатизия залежить від дози препарату і поступово регресує при скасуванні або зниженні дози нейролептика.
Пізня акатизия розвивається у 25-30% хворих, які приймають нейролептики, після 3 місяців лікування препаратом у стабільній дозі (в середньому через рік після початку лікування); іноді проявляється на тлі зниження дози нейролептика або навіть його скасування; зменшується відразу після відновлення нейролептической терапії або збільшення дози препарату. Пізня акатизия тривало персистують після скасування нейролептика.
Клінічна картина акатизии у хворих, які увійшли до дослідження, включала сенсорний і моторний компоненти.
Сенсорний компонент акатизии представляв собою неприємні внутрішні відчуття, які імперативно спонукали хворого здійснювати рухи. Ці відчуття носили загальний характер (тривога, внутрішнє напруження, дратівливість) або соматичний (тяжкість або дизестезії в ногах). Хворі усвідомлювали, що ці відчуття спонукають їх безперервно рухатися, проте часто було важко визначити їх характер.
Руховий компонент акатизии був представлений рухами стереотипного характеру. У положенні сидячи хворі совалися на стільці, постійно змінювали позу, розгойдували тулуб, закидали ногу на ногу, похитували і постукували ногою, стукали пальцями рук, перебирали їх, чухали голову, погладжувати обличчя, розстібали і застібали гудзики. У положенні стоячи вони часто переступали з ноги на ногу або марширували на місці.
Підходи до корекції нейролептической акатизии
1. Скасування типового нейролептика або зниження його дози.
2. Переведення хворого на атиповий нейролептик.
3. Призначення амантадина сульфату (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 рази на добу (150 мг) з подальшим збільшенням дози через 1 тиждень до 1 таб. 3 рази на день (300 мг). При зберігаються нейролептических ускладненнях - збільшення добової дози ПК-Мерц до 6 таб. на добу (600 мг).
4. Призначення холінолітики. Тригексифенідил - 6 мг / добу, біпериден - 6 мг / добу в табл. або 5 мл в / м.
5. Призначення бензодіазепінів (діазепам 5-15 мг / сут, клоназепам 0,5-4 мг / добу).
6. Призначення бета-адреноблокаторів (пропранолол / анаприлин 20-60 мг / добу).

Пізня нейролептическая дистонія

Пізня (тардівная) дистонія виникає у 2-20% хворих через кілька років після початку лікування нейролептиком, вона тривалий час персистує після його відміни.
На відміну від інших форм пізньої дискінезії, пізня дистонія, в даному дослідженні, частіше зустрічалася у молодих людей (віком від 30 до 40 років). Обидві статі страждали приблизно в однаковій мірі, але у чоловіків вона розвивалася в більш молодому віці. До факторів ризику ставилися органічне ураження мозку, наявність розумової відсталості, проведена раніше електросудорожна терапія.
Клінічна картина пізньої дистонії характеризувалася оромандибулярна дискінезією, спастичної Кривошея (ретроколліс), торсіонної дистонією. У 2 пацієнтів виникав бічний нахил тулуба і голови, іноді з деякою ротацією і відхиленням тулуба назад (синдром "Пізанської вежі"). Типова дистоническая поза рук характеризувалася ротацією всередину, разгибанием передпліччя і згинання кисті. Нижні кінцівки залучалися до процесу рідко. При пізньої дистонії зустрічалися окулогірні кризи, іноді супроводжувані напливом нав'язливих думок, галюцинацій або посиленням тривожного афекту.
Підходи до корекції пізньої нейролептической дистонії
1. Скасування типового нейролептика або зниження його дози
2. Переведення хворого на атиповий нейролептик
3. Призначення амантадина сульфату (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 рази на добу (150 мг) з подальшим збільшенням дози через 1 тиждень до 1 таб. 3 рази на день (300 мг). При зберігаються нейролептических ускладненнях - збільшення добової дози ПК-Мерц до 6 таб. на добу (600 мг).
4. Призначення холінолітики. Тригексифенідил - 6 мг / добу, біпериден - 6 мг / сут.
5. Призначення антиконвульсантів. Клоназепам 1-10 мг / добу за 2-4 прийоми.
6. Введення ботулотоксину.

Злоякісний нейролептичний синдром

Загальні підходи до терапії нейролептических екстрапірамідних синдромів
1. Скасування типового нейролептика або зниження його дози.
2. Переведення хворого на атиповий нейролептик.
3. Призначення амантадина сульфату (ПК-Мерц) при всіх видах нейролептических синдромів.
4. Призначення холінолітики при ранніх дистоніях і дискінезіях, паркінсонізмі.
5. Скасування холінолітики при пізніх дискінезіях.