Негормональні методи лікування вазомоторних симптомів менопаузи

Після настання менопаузи (як природної, так і штучної) у жінки нерідко з'являються різні симптоми, в тому числі припливи, пітливість ночами, зміни настрою і сну, сухість у піхві і зниження лібідо, які можуть бути досить вираженими і погіршувати якість життя [1 ]. Вазомоторні симптоми (перш за все припливи) відзначаються приблизно у 75% жінок менопаузального віку (від 68 до 90%), в зв'язку c ніж приблизно чверть з них звертаються до лікаря [2]. Найбільш ефективним методом лікування клімактеричного синдрому є гормонозаместительная терапія, проте вона можлива не у всіх випадках (протипоказання, небажання жінки приймати гормони, побічні ефекти), що змушує розробляти негормональні методи лікування цього поширеного стану.

Вазомоторні симптоми менопаузи: епідеміологія і механізми розвитку

Основний прояв клімактеричного синдрому - припливи, які характеризуються появою відчуття жару у верхній частині тіла і часто супроводжуються пітливістю і серцебиттям. Припливи зазвичай тривають від 1 до 5 хвилин, хоча можуть зберігатися до 15 хвилин. Вони починають виникати ще до менопаузи, досягають піку протягом 2-3 років після її настання, а потім постінному зменшуються і повністю проходять. За даними опитування більше 16000 жінок у віці 40-55 років (дослідження SWAN), в період перименопаузи припливи відзначалися у 57% пацієнток, а після настання менопаузи - у 50% [3]. За даними E.Kronenber і співавт. [2], у 60% жінок припливи зберігалися протягом менше 7 років, однак у невеликої частини пацієнток (15%) вони спостерігалися протягом більше 15 років. Факторами ризику появи припливів вважають хірургічну менопаузу (різке зниження рівнів естрогенів), збільшення індексу маси тіла, куріння [4].

Патогенез вазомоторних симптомів менопаузи остаточно не встановлено. Безпосередньою причиною припливів вважають розширення периферичних судин, що призводить до посилення кровотоку і збільшення температури шкіри. Розвиток припливів асоціюється зі зниженням рівнів естрогенів, а гормонозаместительная терапія викликає припинення або зменшення вазомоторних симптомів. В основі розвитку припливів лежить дисфункція терморегуляторного центру, розташованого в гіпоталамусі і підтримує температуру тіла в нормальному діапазоні (терморегуляторна зона). У жінок з приливами спостерігається звуження кордонів терморегуляторного зони [5]. При цьому навіть невелике збільшення температури тіла, яка перевищує верхню межу вказаного діапазону, викликає пітливість і периферичну вазодилатацію, що супроводжується відчуттям припливу. Важливу роль в терморегуляції грають рівні норадреналіну і серотоніну [6], зміни яких відзначаються при зниженні рівнів естрогенів. Збільшення вмісту норадреналіну в головному мозку і недолік серотоніну викликають звуження кордонів терморегуляторного зони. Під час припливів різкий підйом рівнів метаболітів норадреналіну корелює з підвищенням температури тіла і тепловіддачі [7]. Зниження рівнів серотоніну відбувається паралельно зі зниженням рівнів естрогенів в менопаузі [8]. Опреденное значення можуть мати і інші нейромедіатори, наприклад, β-ендорфіни.

Замісна гормонотерапія - це основний метод лікування середньо-важкого і важкого клімактеричного синдрому. Частота відповіді на замісну гормонотерапію становить 80-90%. За даними мета-аналізу 24 досліджень більш ніж у 3300 жінок, пероральне застосування естрогенів і комбінованих препаратів, що містили естроген і гестагени, призвело до значного зменшення припливів і їх інтенсивності (відношення шансів 0,13, 95% довірчий інтервал 0,07-0, 23) [9]. Крім того, замісна гормонотерапія дає ще ряд сприятливих ефектів, зокрема попереджає прогресування постменопаузального остеопорозу і знижує ризик остеопоротичних переломів. За даними дослідження WHI [10], замісна гормонотерапія, розпочата у віці до 60 років і протягом 10 років після початку менопаузи, надавала кардиопротективное дію. У той же час тривала терапія естрогеном і прогестином в дослідженні WHI асоціювалася зі збільшенням ризику розвитку раку молочної залози і тромбоемболічних ускладнень [11]. Замісна гормонотерапія можлива не у всіх жінок менопаузального віку. Естрогени протипоказані жінкам з раком молочної залози, яєчників і матки (а також з обтяженим сімейним анамнезом) і венозними тромбоемболічними ускладненнями. Деякі жінки відмовляються від тривалого прийому гормональних препаратів, зокрема через острах розвитку раку молочної залози. Причиною припинення лікування можуть бути небажані ефекти естрогенів, в тому числі маткові кровотечі, болючість в області молочних залоз, головний біль, затримка рідини. Ризик їх підвищується з віком, тому доцільність застосування естрогенів у жінок похилого віку (старше 60 років) викликає сумнів. Переносимість естрогенів можна поліпшити шляхом зниження доз, однак ефективність лікування в цьому випадку також зменшується [4].

Негормональні методи лікування

Якщо жінка не хоче або не може приймати естрогени, то для лікування клімактеричних симптомів доцільно застосовувати негормональні засоби. У легких випадках може виявитися досить ефективною модифікація способу життя. Наприклад, експерти Північно-Американського товариства менопаузи (NAMS) рекомендують такі заходи жінкам з легкими вазомоторними симптомами [12]: (1) охолодження тіла, наприклад, за допомогою вентиляторів; (2) фізичні навантаження; (3) уникати гарячої та гострої їжі; (4) методи релаксації, такі як йога, масаж, медитація, повільне дихання, ванни; (5) психотерапія.

У хворих середньо-важким і важким клімактеричним синдромом вивчається ефективність венлафаксину (інгібітора зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну), пароксетину та інших селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, габапентина, клонідину [4]. У контрольованих дослідженнях венлафаксин, пароксетин і клонідин зменшували вираженість вазомоторних симптомів на 50-67%. Недоліком всіх перерахованих препаратів є достатня висока частота небажаних ефектів, які можуть бути серйозними. Траплялися також спроби застосування різних фітопрепаратів, наприклад, соєвих ізофлавонів, проте їх ефективність переконливо не доведена. Результати плацебо-контрольованих досліджень деяких препаратів, таких як жень шень, вітамін Е і гомеопатичні засоби, виявилися негативними. Слід зазначити, що в клінічних дослідженнях у жінок з клімактеричним симптомами спостерігається досить висока частота відповіді на плацебо, тому позитивні результати відкритих неконтрольованих досліджень не можуть служити надійним обгрунтуванням застосування негормональних препаратів.

Перспективним негормональним засобом лікування припливів у період менопаузи представляється бета-аланін, який недавно був зареєстрований в Укаїни під назвою Клімаланін. Препарат випускається в таблетках по 400 мг, які призначають 1-2 рази на день. При необхідності доза може бути збільшена до 3 таблеток.

Бета-аланін - це бета-амінокислота, яка синтезується в організмі людини і має важливе значення для метаболізму тканин і функціонування нервової системи. Бета-аланін перешкоджає виділенню огрядними клітинами гістаміну і брадикініну, які викликають розширення судин шкіри. При цьому препарат не блокує H1-гістамінові рецептори і не викликає небажані ефекти антигістамінних засобів, зокрема сонливість. Ефект бета-аланіну вважають наслідком прямого стабілізуючого дії на мембрани тучних клітин. Однак механізми дії бета-аланіну при клімактеричному синдромі, ймовірно, більш складні і не обмежуються блокадою периферичної вазодилатації. Препарат викликає накопичення карнозина і пантотенової кислоти в клітинах і при тривалому застосуванні може сприяти стабілізації енергетичного метаболізму. Певне значення, мабуть, має і дію бета-аланіну на гліціновие і інші рецептори ЦНС, які можуть опосередковувати терморегуляцію.

Клінічні дослідження бета-аланіну

P.Delacroix і співавт. [14] провели подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, рандомізоване дослідження бета-аланіну в дозі 1200 мг / добу у 100 жінок у віці близько 50 років з клімактеричним синдромом на тлі природної або штучної менопаузи, наявність якої було підтверджено на підставі рівнів гонадотропінів в сечі . Пацієнтки були рандомізовані на 2 групи і отримували бета-аланін або плацебо протягом 60 днів. Менопауза була природною 43 з 50 жінок основної групи і 36 з 50 жінок контрольної групи.

Перед початком лікування пацієнток спостерігали протягом місяця, щоб оцінити вираженість і частоту припливів. Жінки реєстрували число припливів початково і через 30 і 60 днів. Виразність припливів оцінювали по 3-бальною шкалою (легкі - +, помірні - ++, виражені - +++). Крім того, визначали переносимість припливів (хороша чи погана) і ступінь дистресу, пов'язаного з приливами (від 0 до 3). Виділяли хороший (зменшення числа припливів і по крайней 2 з 3 інших критеріїв тяжкості клімактеричного синдрому), задовільний (зменшення по крайней мере 2 з 3 критеріїв тяжкості клімактеричного синдрому), поганий (зменшення лише 1 критерію) ефект і відсутність відповіді (наростання тяжкості клімактеричного синдрому ).

Початково середнє число припливів у 79 жінок з природною менопаузою вірогідно не відрізнялося між двома групами. Через 1 місяць воно достовірно знизилося при лікуванні бета-аланином в порівнянні з плацебо. Через 2 місяці досягнутий ефект зберігався. До лікування в групі плацебо припливи були легкими у 72% жінок і помірними або вираженими у 28%, в групі бета-аланіну - у 49% і 51% пацієнток, відповідно. Після лікування бета-аланином частка пацієнток з легкими приливами збільшилася до 81%, а в групі плацебо знизилася до 8%, в той час як частка жінок з помірними і вираженими приливами знизилася до 19% в основній групі і збільшилася до 92% в контрольній групі (рис. 1). Таким чином, інтенсивність припливів значно зменшилася при лікуванні бета-аланином і збільшилася при застосуванні плацебо. В основній групі частка жінок, які добре переносили припливи, збільшилася з 47% до 77%, а в групі плацебо вона знизилися 67% до 6%. Крім того, лікування бета-аланином призвело до зменшення дистресу, пов'язаного з приливами. У групі плацебо частка пацієнток, у яких припливи не викликали будь-якого занепокоєння, знизилася з 56% до 11%, а в групі бета-аланіну вона збільшилася з 19% до 74%. На думку лікарів, результати застосування бета-аланіну були хорошими або дуже хорошими у 84% пацієнтів, а плацебо - тільки у 3% (р = 0,001; рис. 2).

Мал. 1. Зміни вираженості припливів у жінок з природною менопаузою при лікуванні бета-аланином і плацебо

Мал. 2. Частота (%) хорошого і дуже доброї відповіді на лікування бета-аланином або плацебо (на думку лікарів)

Штучна менопауза була причиною клімактеричного синдрому у 21 пацієнтки, в тому числі 14 в групі плацебо і 7 в групі бета-аланіну. У цій групі лікування бета-аланином також призвело до значного зменшення числа і інтенсивності припливів і поліпшення їх переносимості. Будь-яких небажаних реакцій не спостерігали. Тільки одна пацієнтка групи плацебо припинила лікування через його неефективність.

J.Roueche і співавт. [15] провели подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження бета-аланіну у 52 жінок (середній вік 50,9 ± 4,6 років; 38-63 років) зі скаргами на припливи, пов'язаними з клімактеричним синдромом. Критерієм включення була наявність принаймні 10 припливів протягом 2 тижнів до початку лікування. З дослідження виключали пацієнток, які отримували естрогени (або припинили їх прийом менше місяця назад), негормональні засоби або психотропні препарати протягом попередніх 6 місяців. Пацієнтки були рандомізовані на дві групи по 26 чоловік і отримували лікування бета-аланином в дозі 400 мг три рази на день або плацебо протягом 8 тижнів. Одна пацієнтка була виключена з дослідження, так як вона не виконала його протокол. Первинним критерієм ефективності було зменшення частоти припливи.

Дві групи були порівнянні за віком і основним клінічними показниками. Частка жінок у менопаузі склала 54% в основній групі і 58% в контрольній групі, тривалість менопаузи - 28,2 ± 30,3 міс і 26,6 ± 22,7 міс, відповідно. У переважної більшості пацієнток менопауза була природною (у 26 з 29). У 3/4 жінок припливи виникали щодня і часто були вираженими або різко вираженими (табл. 1). У більшості пацієнток припливи супроводжувалися іншими симптомами, в тому числі порушенням сну, збільшенням маси тіла, головним болем і ін. 69-81% жінок раніше не отримували будь-яку терапію з приводу припливів.

Частота і вираженість припливів у обстежених пацієнток

Примітка: * порушення сну, збільшення маси тіла, стомлюваність, погіршення пам'яті, порушення сексуальної функції, головний біль, тривога, дратівливість, депресія

Лікування бета-аланином призвело до значного зменшення числа припливів. Різниця була достовірною в порівнянні як з вихідним показником, так і групою плацебо (табл. 2). Через 8 тижнів середнє число припливів знизилися на 14,1 ± 22,0 і 5,2 ± 16,0 в порівнянні з вихідним в групах бета-аланіну і плацебо, відповідно (p<0,01; рис. 3). Разница между группами достигла статистической значимости к концу третьей недели после начала лечения (р=0,02). Доля женщин, у которых полностью прекратились приливы, составила 40% в группе бета-аланина и 12% в группе плацебо (р=0,02; рис. 4). Разница этого показателя между двумя группами была достоверной через 7 недель после начала лечения. Кроме того, лечение бета-аланином привело к значительному уменьшению числа пациенток с умеренными (++) и выраженными (+++) приливами (p<0,05; рис. 5).

Мал. 3. Зниження числа припливів в тиждень в порівнянні з вихідним показником (останній тиждень до лікування). * P = 0,02, ** р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с плацебо

Мал. 4. Динаміка відсотка жінок, у яких повністю припинилися припливи при лікуванні бета-аланином і плацебо

Мал. 5. Динаміка відсотка жінок з різко вираженими і вираженими приливами при лікуванні бета-аланином і плацебо

Динаміка числа припливів в тиждень при лікуванні бета-аланином і плацебо (вибірка intention-to-treat)

Примітка: * останній тиждень перед лікуванням

Переносимість препарату була дуже гарною. У групі бета-аланіну лікування було припинено достроково у 7 пацієнтів, у групі плацебо - у 6. Три пацієнтки припинили прийом бета-аланіну через 4-6 тижнів у зв'язку з відсутністю відповіді на лікування, а одна - через нудоти.

Таким чином, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження підтвердило високу ефективність і прекрасну переносимість бета-аланіну в лікуванні вазомоторних симптомів менопаузи. Достовірне зниження частота припливів в порівнянні з плацебо було відзначено через 2 тижні після початку лікування і зберігалося до кінця дослідження.

Припливи - це одна з основних скарг у жінок в період перименопаузи і менопаузи. Часті і виражені припливи, що супроводжуються пітливістю і серцебиттям, можуть заподіювати занепокоєння і викликати погіршення якості життя. Найбільш ефективний метод лікування менопаузальних симптомів - замісна гормонотерапія естрогенами ± прогестагенамі, проте вона можлива не завжди (протипоказання, побічні ефекти, небажання жінки приймати гормони), що змушує розробляти альтернативні негормональні засоби. Перспективним препаратом є бета-аланін (Клімаланін), ефективність якого доведена в подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях. Препарат має подвійну механізмом дії і блокує як периферичний, так і центральний механізми розвитку припливів. Бета-аланін дає швидкий ефект і здатний лікувати вегето-судинні пароксизми протягом декількох хвилин. Результати лікування бета-аланином не залежали від характеру менопаузи (природна або штучна), а ефект препарату виявлявся як при легких, так і середньо-тяжких та тяжких припливах. На відміну від препаратів психотропної дії, зокрема антидепресантів і габа-пентіна, бета-аланін добре переноситься і не викликає будь-які серйозні небажані реакції. У зв'язку з цим препарат можна застосовувати при будь-якої тяжкості клімактеричного синдрому, в тому числі при легкому його перебігу, коли особливого значення набуває безпеку лікування.